Terapeutisk lægemiddelovervågning af tocilizumab ved reumatoid arthritis

INDLEDNING OG RATIONAL Leddegigt (RA) er en kronisk inflammatorisk sygdom med en symmetrisk polyarthritis. Et af de cytokiner, der spiller en rolle i RA er interleukin-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod IL-6-receptor (IL-6R) og har vist sig at være effektivt til at reducere inflammation og symptomer ved RA. Tocilizumab intravenøst ​​(IV) er godkendt af European Medical Agency (EMA) i en standarddosis på 8 mg/kg hver 4. uge til RA-patienter. FDA godkendte en standarddosis på 4 mg/kg hver 4. uge, med mulighed for at øge dosis til 8 mg/kg. Dette rejser spørgsmålet, om en andel af patienter behandlet med 8 mg/kg er overeksponeret.

Tidligere er det blevet vist, at 8 mg/kg resulterer i en lang række serum-tocilizumab-koncentrationer, selvom serumkoncentrationer over 1 mg/L er rapporteret at være tilstrækkelige til at hæmme IL-6-signalering og til at normalisere CRP-niveauer (CRP ≤ 10 mg /L), hvilket tyder på en systemisk IL-6R blokade (3;4). I et tidligere studie var median tocilizumab-koncentrationen 10,6 mg/L efter 24 ugers behandling, hvilket tyder på, at en betydelig del af patienterne sandsynligvis vil blive overeksponeret for tocilizumab (4). En nylig undersøgelse viste, at overeksponering, defineret ved høj serum-lægemiddelkoncentration, kan reduceres hos adalimumab-behandlede RA-patienter ved at forlænge dosisintervallet (5). Den store variation i tocilizumab-koncentrationer og tilstrækkelig målblokade ved en fast serum-dalkoncentration tyder på, at en lignende tilgang til at reducere overeksponering også er mulig i tocilizumab-behandling. Desuden viste Levi og kolleger forbedringer i sygdomsaktivitetsscore ved hjælp af 28 led (DAS28) var forbundet med en C50 (koncentration, hvorved 50% af effekten opnås) mellem 2-5 µg/ml. (8) Vi forventer derfor, at patienter kan reducere dosis med henblik på en koncentration på 5 mg/L uden at reducere effektiviteten. Omkring 70 % af patienterne havde en tocilizumab-koncentration over 5 mg/L i en tidligere undersøgelse og kan potentielt reducere dosis (3).

Reduktion af overeksponering er nødvendig i lyset af høje lægemiddelomkostninger og muligvis risikoen for uønskede hændelser. Derfor er vores mål at undersøge, om overeksponering kan reduceres uden at påvirke sygdomsaktiviteten hos tocilizumab-behandlede RA-patienter. Vi har udviklet en algoritme til at reducere dosis for at opnå en tocilizumab-koncentration på 5 mg/L i hver patient.

MÅL Primært mål: At evaluere gennemførligheden af ​​at reducere dosis af tocilizumab i henhold til dalniveauer i serum ved baseline efter 20 ugers opfølgning.

Sekundært mål: At evaluere dosisreduktionsalgoritmen hos tocilizumab-behandlede RA-patienter med tocilizumab-koncentrationer over 5 mg/L efter 20 ugers opfølgning.

UNDERSØGELSESDESIGN Dobbeltblindet randomiseret kontrolleret pilotstudie med RA-patienter behandlet med tocilizumab IV hver fjerde uge i mindst 24 uger. Patienter vil modtage deres tocilizumab-infusion på ambulatoriet på afdelingen for reumatologi i Tel Aviv Sourasky Medical Center. Behandlingen vil være efter den behandlende reumatologs skøn; patienter kan modtage tocilizumab-behandling som monoterapi eller i kombination med samtidig DMARD-behandling eller prednison. Efter afgivet informeret samtykke vil dalkoncentrationen af ​​tocilizumab blive bestemt, og de patienter med koncentrationer over 5 mg/L vil blive tilfældigt tildelt (2:1 forhold) til dosisreduktion eller til fortsættelse af deres tocilizumabdosis. Patienter med koncentrationer under 5 mg/L vil fortsætte med den dosis, de modtog ved screeningsbesøget. Alle inkluderede patienter vil have en opfølgning på 20 uger uafhængigt af tocilizumab-koncentrationen, behandlingsarmen eller medicinjusteringer. Kliniske data indsamles ved baseline-besøget og 12 og 20 uger derefter. Blodprøver udtages ved hver infusion, nemlig ved baseline og 4, 8, 12, 16 og 20 uger derefter.

Studiebesøget finder sted samme dag som tocilizumab-infusionen. Efter at have udført de kliniske/laboratorievurderinger og infusion efter 20 ugers opfølgning, vil allokeringen blive afsløret. Dette giver den behandlende reumatolog mulighed for i samråd med patienten at beslutte, om der skal fortsættes med den dosis, der er givet i undersøgelsesfasen, eller om dosis skal ændres.

Intervention De patienter med tocilizumab-koncentration over 5 mg/L, som er tildelt interventionsgruppen, vil reducere tocilizumab-dosis ved baseline-besøget. En dosisreduktionsalgoritme er udviklet ved hjælp af en populationsfarmakokinetisk (PK) model til at beregne den dosis, der er nødvendig for hver patient for at opnå en tocilizumab-koncentration på 5 mg/L (interval 4-6 mg/L). Som vist i tabel 1 er dosisreduktionen afhængig af tocilizumab-koncentrationen målt ved screeningsbesøget. Patienterne følges i 20 uger for at evaluere serumkoncentrationen efter adskillige infusioner.

Tabel 1. Dosisreduktionsalgoritme Tocilizumab-koncentration*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Dosisreduktion‡, % 60 50 40 30 15

*Serum dalkoncentration målt ved screeningsbesøget. ‡Procentdel af dosisreduktion sammenlignet med ordineret dosis ved screeningsbesøg.

5. BEHANDLING AF EMNE 5.1 ​​Udredningsbehandling De patienter, der er allokeret til interventionsgruppen, vil reducere dosis ved baseline-besøget (uge 0) og opretholde denne dosis indtil 20 ugers opfølgning. Den reducerede dosis er afhængig af tocilizumab-serumkoncentrationen, målt ved screeningsbesøget, og beregnes i henhold til dosisreduktionsalgoritmen (som beskrevet i "studiedesignet").

5.2 Flugtmedicin Behandlingen kan ændres i tilfælde af opblussen (defineret i underoverskriften "opblusningskriterier" i undersøgelsesprocedurer). I dette tilfælde gives den oprindelige dosis til patienten uden at afblænde patienterne og behandlende reumatolog. Vedvarer opblussen efter 4 uger, vil behandlingen blive tilpasset i samråd med den behandlende reumatolog. Dette inkluderer; forøgelse af DMARDs eller NSAID-dosering, tilføjelse af glukokortikoider eller skift til et andet biologisk/anti-reumatisk lægemiddel. Hvis patienten eller lægen ønsker at genindsætte den oprindelige dosis, men flare-kriterierne ikke er opfyldt, vil dette blive logget som protokolbrud.

6. METODER 6.1 Randomisering, blinding og behandlingsallokering Randomiseringsallokeringsforholdet vil være 2:1 (terapeutisk lægemiddelmonitorering versus standardbehandling). Randomiseringsprocedure: blokrandomisering med variable blokstørrelser (2 til 4 pr. blok) genereret af et onlineprogram. Variable blokke bruges til at sikre, at tildelingen af ​​deltagere ikke vil være forudsigelig, når den behandlende reumatolog og deltager er afblindede efter undersøgelsen. I løbet af undersøgelsen er patienter, læger, sygeplejersker og forskere blindet for lægemiddelkoncentrationer og behandlingstildeling. Infusionerne til undersøgelsen vil blive udarbejdet af den udpegede afdelingssygeplejerske ud fra randomiseringsnummeret. Medicinens fysiske udseende vil være det samme for at gøre det muligt at blænde de deltagende patienter og undersøgelsespersonale. Tildelingsskjul: randomiseringsliste er et excel-dokument, der administreres af en uafhængig kollega fra Reade og en backup-uafhængig kollega.

Undersøgelsesprocedurer Ved screening vil patienter blive tjekket for egnethed, informeret samtykke vil blive underskrevet, og efterfølgende vil tocilizumab-koncentrationen blive bestemt. Nedenstående vurderinger vil blive udført ved baseline (uge 0) og 12 og 20 uger derefter. Blodprøver udtages ved hver infusion, nemlig ved baseline og 4, 8, 12, 16 og 20 uger derefter. I tilfælde af en (mistænkt) opblussen vil der blive planlagt et ekstra besøg for at udføre de samme vurderinger som ved de almindelige besøg Sygdomsaktivitet og funktion Hævede og ømme led på 66/68 led, patientens smerte visuel analog score (VAS) (0) -100 skala), læge global VAS (0-100 skala), patient global sygdomsaktivitet VAS (0-100 skala). Funktionel status vil blive vurderet med det forenklede Health Assessment Questionnaire (sHAQ), som indgår i rutinevurderingen af ​​patientindeksdata 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI og CDAI vil blive beregnet ved hvert besøg.

Sikkerhed Patienter vil blive bedt om (alvorlige) bivirkninger (AE'er) i løbet af de seneste 3 måneder. Dette vil blive registreret af eksaminator på en allerede udpeget spørgeskemaformular. Art, alvor, varighed, lokalisering og konsekvenser af begivenhederne vil blive registreret.

Laboratorieundersøgelser Erytrocytsedimentationshastighed (ESR), C-reaktivt protein (CRP), komplet blodtal (Hb, Ht, antal hvide blodlegemer, blodplader), kreatinin, alaninaminotransferase (ALT) vil blive målt. Blodprøver til serum (5 ml) udtages før hver infusion og 15 minutter efter, for at måle tocilizumab-koncentrationen ved henholdsvis laveste og maksimale moment. Tocilizumab-koncentrationer (undtagen screeningsprøver) måles i én batch ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Andre variabler Andre variabler registreret ved baseline er: alder, køn, sygdomsvarighed, immunoglobulin M (IgM) reumatoid faktor og anticyklisk citrullineret peptidstatus, tilstedeværelse af erosiv sygdom, længde og vægt, nuværende medicin, medicinhistorie vedrørende DMARD og NSAID terapi, prednison og biologisk brug. Patienternes perspektiv i forhold til terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) og aktuelle undersøgelsesprocedurer vil blive spurgt og noteret under det første og sidste besøg.

Opblussen kriterier En opblussen er defineret som en stigning i DAS28 mellem besøg på >1,2 (eller >0,6 hvis nuværende DAS28≥3,2) og/eller DMARDs er øget, eller der tilføjes en DMARD og/eller triamcinolonbehandling (både intramuskulær eller intraartikulær ). Klinisk og laboratorievurdering vil blive udført i det øjeblik, en patient undersøges for en opblussen.

Medicin:

Aktuel medicinbrug vil blive spurgt til hvert besøg, med særlig opmærksomhed på ændringer i DMARD- eller NSAID-behandling og brugen af ​​glukokortikoider. Det tilstræbes at lade al reumatisk samtidig medicin være uændret i studieperioden. Ændringer i brugen af ​​paracetamol (acetaminophen), tramadol, NSAID'er, orale glukokortikoider, methylprednison (Depo-medrol), triamcinolon (kenacort) og DMARD'er er dog tilladt under denne undersøgelse, hvis en nylig DAS28-score er rapporteret. Under hvert besøg bliver patienterne spurgt om brugen af ​​disse medikamenter. Ændringer i samtidig medicinering overlades til den behandlende reumatologs skøn, men behandlingsændringer uden nylig DAS28-score vil blive logget som protokolbrud.

6.2 Opfølgning af patienter, der er trukket ud af behandlingen. Opfølgning af patienter, der er trukket ud af behandlingen, vil være en del af undersøgelsen. Patienterne vil blive bedt om at gennemføre 20 ugers opfølgning.

6.3 For tidlig afslutning af undersøgelsen Studiet vil blive afsluttet før tid, hvis patienternes sikkerhed ikke længere kan garanteres.