Monitoraggio farmacologico terapeutico del tocilizumab nell'artrite reumatoide

INTRODUZIONE E RAZIONALE L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria cronica con una poliartrite simmetrica. Una delle citochine che svolgono un ruolo nell'AR è l'interleuchina-6 (IL-6)(1;2). Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato mirato al recettore IL-6 (IL-6R) e si è dimostrato efficace nel ridurre l'infiammazione e i sintomi dell'artrite reumatoide. Il tocilizumab per via endovenosa (IV) è approvato dall'Agenzia medica europea (EMA) in una dose standard di 8 mg/kg ogni 4 settimane per i pazienti affetti da AR. La FDA ha approvato una dose standard di 4 mg/kg ogni 4 settimane, con la possibilità di aumentare la dose a 8 mg/kg. Ciò solleva la questione se una parte dei pazienti trattati con 8 mg/kg sia sovraesposta.

In precedenza, è stato dimostrato che 8 mg/kg determinano un'ampia gamma di concentrazioni sieriche di tocilizumab, sebbene le concentrazioni sieriche superiori a 1 mg/L siano sufficienti per inibire la segnalazione di IL-6 e per normalizzare i livelli di CRP (CRP ≤ 10 mg /L), suggerendo un blocco sistemico di IL-6R (3;4). In uno studio precedente, la concentrazione mediana di tocilizumab era di 10,6 mg/L dopo 24 settimane di trattamento, suggerendo che una percentuale sostanziale di pazienti potrebbe essere sovraesposta a tocilizumab (4). Uno studio recente ha dimostrato che la sovraesposizione, definita da un'elevata concentrazione sierica del farmaco, può essere ridotta nei pazienti affetti da AR trattati con adalimumab prolungando l'intervallo tra le dosi (5). L'ampia variazione delle concentrazioni di tocilizumab e il blocco del bersaglio sufficiente a una concentrazione sierica minima fissa suggeriscono che un approccio simile per ridurre la sovraesposizione è possibile anche nel trattamento con tocilizumab. Inoltre, Levi e colleghi hanno mostrato miglioramenti nel punteggio di attività della malattia utilizzando 28 giunti (DAS28) associati a una C50 (concentrazione alla quale si ottiene il 50% dell'effetto) tra 2-5 µg/ml. (8) Pertanto, ci aspettiamo che i pazienti possano ridurre la dose mirando a una concentrazione di 5 mg/L senza ridurre l'efficacia. Circa il 70% dei pazienti presentava una concentrazione di tocilizumab superiore a 5 mg/L in uno studio precedente e può potenzialmente ridurre la dose (3).

La riduzione della sovraesposizione è necessaria alla luce degli alti costi dei farmaci e, possibilmente, del rischio di eventi avversi. Pertanto, il nostro obiettivo è studiare se la sovraesposizione può essere ridotta senza influire sull'attività della malattia nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab. Abbiamo sviluppato un algoritmo per ridurre la dose al fine di raggiungere una concentrazione di tocilizumab di 5 mg/L in ciascun paziente.

OBIETTIVI Obiettivo primario: valutare la fattibilità della riduzione della dose di tocilizumab in base ai livelli sierici minimi al basale, dopo 20 settimane di follow-up.

Obiettivo secondario: valutare l'algoritmo di riduzione della dose nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab con concentrazioni di tocilizumab superiori a 5 mg/L dopo 20 settimane di follow-up.

DISEGNO DELLO STUDIO Studio pilota controllato randomizzato in doppio cieco in pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab IV ogni quattro settimane per almeno 24 settimane. I pazienti riceveranno l'infusione di tocilizumab presso la clinica ambulatoriale del dipartimento di reumatologia del centro medico Sourasky di Tel Aviv. Il trattamento sarà a discrezione del reumatologo curante; i pazienti possono ricevere il trattamento con tocilizumab in monoterapia o in combinazione con una terapia concomitante con DMARD o prednisone. Dopo aver dato il consenso informato, sarà determinata la concentrazione minima di tocilizumab e quei pazienti con concentrazione superiore a 5 mg/L saranno assegnati in modo casuale (rapporto 2:1) alla riduzione della dose o alla continuazione della loro dose di tocilizumab. I pazienti con concentrazioni inferiori a 5 mg/L continueranno la dose ricevuta durante la visita di screening. Tutti i pazienti inclusi avranno un follow-up di 20 settimane indipendentemente dalla concentrazione di tocilizumab, dal braccio di trattamento o dagli aggiustamenti del farmaco. I dati clinici vengono raccolti alla visita basale e dopo 12 e 20 settimane. I campioni di sangue vengono raccolti ad ogni infusione, in particolare al basale e dopo 4, 8, 12, 16 e 20 settimane.

La visita di studio avverrà lo stesso giorno dell'infusione di tocilizumab. Dopo aver eseguito le valutazioni cliniche/di laboratorio e l'infusione a 20 settimane di follow-up, verrà rivelata l'assegnazione. Ciò consente al reumatologo curante, in consultazione con il paziente, di decidere se continuare con la dose somministrata durante la fase di studio o modificare la dose.

Intervento I pazienti con concentrazione di tocilizumab superiore a 5 mg/L, assegnati al gruppo di intervento, ridurranno la dose di tocilizumab alla visita basale. Viene sviluppato un algoritmo di riduzione della dose, utilizzando un modello di farmacocinetica di popolazione (PK), per calcolare la dose necessaria a ciascun paziente per raggiungere una concentrazione di tocilizumab di 5 mg/L (range 4-6 mg/L). Come mostrato nella Tabella 1, la riduzione della dose dipende dalla concentrazione di tocilizumab misurata durante la visita di screening. I pazienti vengono seguiti per 20 settimane per valutare la concentrazione sierica dopo diverse infusioni.

Tabella 1. Algoritmo di riduzione della dose Concentrazione di tocilizumab*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Riduzione della dose‡, % 60 50 40 30 15

*Concentrazione sierica minima misurata durante la visita di screening. ‡Percentuale di riduzione della dose rispetto alla dose prescritta alla visita di screening.

5. TRATTAMENTO DEI SOGGETTI 5.1 Trattamento sperimentale I pazienti assegnati al gruppo di intervento ridurranno la dose alla visita basale (settimana 0) e manterranno quella dose fino a 20 settimane di follow-up. La dose ridotta dipende dalla concentrazione sierica di tocilizumab, misurata alla visita di screening, ed è calcolata secondo l'algoritmo di riduzione della dose (come descritto nel "disegno dello studio").

5.2 Farmaci di fuga Il trattamento può essere modificato in caso di riacutizzazione (definita nel sottotitolo "criteri di riacutizzazione" nelle procedure dello studio). In questo caso, la dose originale viene somministrata al paziente, senza sbloccare i pazienti e curare il reumatologo. Se la riacutizzazione persiste dopo 4 settimane, il trattamento verrà adattato in consultazione con il reumatologo curante. Ciò comprende; aumento del dosaggio di DMARD o FANS, aggiunta di glucocorticoidi o passaggio a un altro farmaco biologico/antireumatico. Se il paziente o il medico desidera ripristinare la dose originale, ma i criteri di riacutizzazione non sono soddisfatti, ciò verrà registrato come violazione del protocollo.

6. METODI 6.1 Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento Il rapporto di assegnazione della randomizzazione sarà 2:1 (monitoraggio del farmaco terapeutico rispetto a cure standard). Procedura di randomizzazione: randomizzazione a blocchi con dimensioni di blocco variabili (da 2 a 4 per blocco) generate da un programma online. I blocchi variabili vengono utilizzati per garantire che l'assegnazione dei partecipanti non sia prevedibile quando il reumatologo curante e il partecipante sono aperti dopo lo studio. Durante lo studio, pazienti, medici, infermieri e ricercatori sono in cieco per le concentrazioni di farmaci e l'assegnazione del trattamento. Le infusioni per lo studio saranno preparate dall'infermiere dipartimentale designato in base al numero di randomizzazione. L'aspetto fisico del farmaco sarà lo stesso per consentire l'accecamento dei pazienti partecipanti e del personale dello studio. Occultamento dell'allocazione: l'elenco di randomizzazione è un documento excel gestito da un collaboratore indipendente di Reade e da un collaboratore indipendente di backup.

Procedure dello studio Durante lo screening i pazienti verranno controllati per l'idoneità, verrà firmato il consenso informato e, successivamente, verrà determinata la concentrazione di tocilizumab. Le valutazioni elencate di seguito verranno eseguite al basale (settimana 0) e 12 e 20 settimane successive. I campioni di sangue vengono raccolti ad ogni infusione, in particolare al basale e dopo 4, 8, 12, 16 e 20 settimane. In caso di (sospetta) riacutizzazione, verrà pianificata una visita aggiuntiva per eseguire le stesse valutazioni delle visite regolari Attività e funzionamento della malattia Conteggio delle articolazioni gonfie e dolenti di 66/68 articolazioni, punteggio analogico visivo del dolore del paziente (VAS) (0 -100), VAS globale del medico (scala 0-100), VAS globale dell'attività della malattia del paziente (scala 0-100). Lo stato funzionale sarà valutato con il questionario semplificato per la valutazione della salute (sHAQ), che è incluso nella valutazione di routine dei dati dell'indice del paziente 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI e CDAI saranno calcolati ad ogni visita.

Sicurezza Ai pazienti verranno chiesti eventi avversi (gravi) (AE) negli ultimi 3 mesi. Questo sarà registrato dall'esaminatore su un modulo di questionario già designato. Verranno registrate natura, gravità, durata, localizzazione e conseguenze degli eventi.

Indagini di laboratorio Saranno misurati la velocità di eritrosedimentazione (VES), la proteina C-reattiva (PCR), l'emocromo completo (Hb, Ht, conta leucocitaria, piastrine), la creatinina, l'alanina aminotransferasi (ALT). I campioni di sangue per il siero (5 ml) vengono raccolti prima di ogni infusione e 15 minuti dopo, per misurare la concentrazione di tocilizumab rispettivamente al minimo e al momento di picco. Le concentrazioni di tocilizumab (ad eccezione dei campioni di screening) vengono misurate in un lotto alla fine dello studio.

Altre variabili Altre variabili registrate al basale sono: età, sesso, durata della malattia, fattore reumatoide dell'immunoglobulina M (IgM) e stato del peptide citrullinato anticiclico, presenza di malattia erosiva, lunghezza e peso, terapia attuale, anamnesi di DMARD e FANS terapia, prednisone e uso biologico. La prospettiva dei pazienti nei confronti del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) e le attuali procedure di studio saranno chieste e annotate durante la prima e ultima visita.

Criteri di riacutizzazione Una riacutizzazione è definita come un aumento del DAS28 tra le visite di >1,2 (o >0,6 se l'attuale DAS28≥3,2) e/o l'aumento dei DMARD, oppure viene aggiunto un trattamento con DMARD e/o triamcinolone (sia intramuscolare che intra-articolare ). La valutazione clinica e di laboratorio verrà eseguita nel momento in cui un paziente viene esaminato per una riacutizzazione.

Farmaco:

Ad ogni visita verrà richiesto l'uso attuale di farmaci, con particolare attenzione ai cambiamenti nella terapia con DMARD o FANS e all'uso di glucocorticoidi. Ha lo scopo di lasciare inalterata tutta la co-medicazione reumatica durante il periodo di studio. Tuttavia, durante questo studio sono consentite modifiche nell'uso di paracetamolo (acetaminofene), tramadolo, FANS, glucocorticoidi orali, metilprednisone (Depo-medrol), triamcinolone (kenacort) e DMARD se viene riportato un punteggio DAS28 recente. Durante ogni visita, ai pazienti viene chiesto informazioni sull'uso di questi farmaci. Le modifiche alla co-medicazione sono lasciate alla discrezione del reumatologo curante, ma le alterazioni del trattamento senza punteggio DAS28 recente verranno registrate come violazioni del protocollo.

6.2 Follow-up dei soggetti interrotti dal trattamento Il follow-up dei pazienti interrotti dal trattamento farà parte dello studio. Ai pazienti verrà chiesto di completare un follow-up di 20 settimane.

6.3 Interruzione anticipata dello studio Lo studio sarà interrotto anticipatamente se la sicurezza dei pazienti non può più essere garantita.