Tocilitsumabin terapeuttinen lääkkeiden seuranta nivelreumassa

JOHDANTO JA PERUSTELUT Nivelreuma (RA) on krooninen tulehdussairaus, johon liittyy symmetrinen polyartriitti. Yksi sytokiineista, joilla on rooli RA:ssa, on interleukiini-6 (IL-6) (1;2). Tosilitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu IL-6-reseptoriin (IL-6R), ja sen on osoitettu olevan tehokas vähentämään tulehdusta ja oireita nivelreumassa. Euroopan lääkevirasto (EMA) on hyväksynyt tosilitsumabin suonensisäisen (IV) vakioannoksena 8 mg/kg joka 4. viikko nivelreumapotilaille. FDA hyväksyi vakioannoksen 4 mg/kg joka 4. viikko ja mahdollisuus nostaa annosta 8 mg/kg:aan. Tämä herättää kysymyksen, onko osa 8 mg/kg:lla hoidetuista potilaista ylialtistuneita.

Aikaisemmin on osoitettu, että 8 mg/kg saa aikaan laajan valikoiman seerumin tosilitsumabipitoisuuksia, vaikka seerumipitoisuuksien yli 1 mg/l on raportoitu olevan riittävä estämään IL-6-signalointia ja normalisoimaan CRP-tasoja (CRP ≤ 10 mg). /L), mikä viittaa systeemiseen IL-6R-salpaukseen (3; 4). Aiemmassa tutkimuksessa tosilitsumabipitoisuuden mediaani oli 10,6 mg/l 24 viikon hoidon jälkeen, mikä viittaa siihen, että huomattava osa potilaista todennäköisesti ylialtistuu tosilitsumabille (4). Äskettäinen tutkimus osoitti, että ylialtistusta, joka määritellään korkealla seerumin lääkepitoisuudella, voidaan vähentää adalimumabihoitoa saavilla nivelreumapotilailla pidentämällä annosväliä (5). Tosilitsumabipitoisuuksien laajat vaihtelut ja riittävä kohdesalpaus kiinteällä seerumin alimmalla pitoisuudella viittaavat siihen, että samanlainen lähestymistapa liiallisen altistuksen vähentämiseksi on mahdollista myös tosilitsumabihoidossa. Lisäksi Levi ja kollegat osoittivat parannuksia taudin aktiivisuuspisteissä käyttämällä 28 niveltä (DAS28) ja C50 (pitoisuus, jolla saavutetaan 50 % vaikutuksesta) välillä 2-5 µg/ml. (8) Odotamme siksi, että potilaat voivat pienentää annosta pyrkien pitoisuuteen 5 mg/l ilman, että teho heikkenee. Noin 70 %:lla potilaista tosilitsumabipitoisuus oli yli 5 mg/l aiemmassa tutkimuksessa, ja annosta voidaan mahdollisesti pienentää (3).

Ylialtistuksen vähentäminen on välttämätöntä korkeat lääkekustannukset ja mahdollisesti haittatapahtumien riskin vuoksi. Siksi tavoitteemme on tutkia, voidaanko liiallista altistusta vähentää tosilitsumabilla hoidetuilla nivelreumapotilailla vaikuttamatta taudin aktiivisuuteen. Olemme kehittäneet algoritmin annoksen pienentämiseksi, jotta kullekin potilaalle saavutetaan tosilitsumabipitoisuus 5 mg/l.

TAVOITTEET Ensisijainen tavoite: Arvioida tosilitsumabin annoksen pienentämisen toteutettavuus lähtötilanteen seerumin alimman tason mukaan 20 viikon seurannan jälkeen.

Toissijainen tavoite: Arvioida annoksen pienentämisalgoritmia tosilitsumabilla hoidetuilla nivelreumapotilailla, joiden tosilitsumabipitoisuudet ovat yli 5 mg/l 20 viikon seurannan jälkeen.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu pilottitutkimus nivelreumapotilailla, joita hoidettiin tosilitsumabilla IV joka neljäs viikko vähintään 24 viikon ajan. Potilaat saavat tocilitsumabi-infuusion Tel Avivin Sourasky Medical Centerin reumatologian osaston poliklinikalla. Hoito on hoitavan reumatologin harkinnan mukaan; potilaat voivat saada tosilitsumabihoitoa monoterapiana tai yhdessä samanaikaisen DMARD-hoidon tai prednisonin kanssa. Tietoisen suostumuksen saatuaan tosilitsumabin alin pitoisuus määritetään ja potilaat, joiden pitoisuus on yli 5 mg/l, määrätään satunnaisesti (suhde 2:1) vähentämään annosta tai jatkamaan tosilitsumabiannoksen käyttöä. Potilaat, joiden pitoisuus on alle 5 mg/l, jatkavat seulontakäynnillä saamaansa annosta. Kaikkia mukana olevia potilaita seurataan 20 viikon ajan riippumatta tosilitsumabipitoisuudesta, hoitoryhmästä tai lääkityksen muuttamisesta. Kliiniset tiedot kerätään lähtötilanteen käynnillä ja 12 ja 20 viikon kuluttua sen jälkeen. Verinäytteet kerätään joka infuusio, nimittäin lähtötilanteessa ja 4, 8, 12, 16 ja 20 viikon kuluttua sen jälkeen.

Opintokäynti tehdään samana päivänä, jolloin tosilitsumabi-infuusio suoritetaan. Kun kliiniset/laboratorioarvioinnit ja infuusio on suoritettu 20 viikon seurantajakson jälkeen, jako paljastetaan. Näin hoitava reumatologi voi potilaan kanssa neuvotellen päättää jatkaako tutkimusvaiheessa annettu annos vai muuttaa annosta.

Interventio Ne potilaat, joiden tosilitsumabipitoisuus on yli 5 mg/l ja jotka on nimetty interventioryhmään, vähentävät tosilitsumabin annosta lähtötilanteessa. Populaatiofarmakokineettistä (PK) mallia käyttäen kehitetään annoksen vähentämisalgoritmi, joka laskee kullekin potilaalle tarvittavan annoksen saavuttaakseen tosilitsumabipitoisuuden 5 mg/l (vaihteluväli 4-6 mg/l). Kuten taulukosta 1 käy ilmi, annoksen pienentäminen riippuu seulontakäynnillä mitatusta tosilitsumabipitoisuudesta. Potilaita seurataan 20 viikon ajan seerumipitoisuuden arvioimiseksi useiden infuusioiden jälkeen.

Pöytä 1. Annoksen pienennysalgoritmi Tosilitsumabipitoisuus*, mg/l >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Annoksen pienentäminen‡, % 60 50 40 30 15

*Seulontakäynnillä mitattu seerumin alin pitoisuus. ‡Annosta pienennetty prosenttiosuus määrättyyn annokseen verrattuna seulontakäynnillä.

5. KOHTIEN HOITO 5.1 Tutkimushoito Interventioryhmään nimetyt potilaat vähentävät annosta lähtötilanteessa (viikko 0) ja säilyttävät annoksen 20 seurantaviikon ajan. Alennettu annos riippuu seulontakäynnillä mitatusta tosilitsumabin seerumipitoisuudesta ja lasketaan annoksen pienennysalgoritmin mukaisesti (kuten "tutkimussuunnitelmassa" on kuvattu).

5.2 Pakenemislääkitys Hoitoa voidaan muuttaa leikkauksen sattuessa (määritelty alaotsikossa "leimauskriteerit" tutkimusmenetelmissä). Tässä tapauksessa potilaalle annetaan alkuperäinen annos ilman potilaan sokeutta ja hoitavaa reumatologia. Jos paheneminen jatkuu 4 viikon jälkeen, hoitoa muutetaan yhdessä hoitavan reumatologin kanssa. Tämä sisältää; DMARD- tai NSAID-annosten lisääminen, glukokortikoidien lisääminen tai siirtyminen toiseen biologiseen/reumalääkkeeseen. Jos potilas tai lääkäri haluaa palauttaa alkuperäisen annoksen, mutta hälytyksen kriteerit eivät täyty, tämä kirjataan protokollarikkomukseksi.

6. MENETELMÄT 6.1 Satunnaistaminen, sokkouttaminen ja hoidon kohdentaminen Satunnaistuksen allokaatiosuhde on 2:1 (terapeuttinen lääkkeiden seuranta vs. normaalihoito). Satunnaistusmenettely: online-ohjelman luoma lohkosatunnaistaminen vaihtelevalla lohkokoolla (2-4 per lohko). Muuttuvien lohkojen avulla varmistetaan, että osallistujien jakauma ei ole ennakoitavissa, kun hoitava reumatologi ja osallistuja poistetaan sokkoutumisesta tutkimuksen jälkeen. Tutkimuksen aikana potilaita, lääkäreitä, sairaanhoitajia ja tutkijoita sokennetaan lääkepitoisuuksien ja hoidon allokoinnin suhteen. Infuusiot tutkimukseen valmistaa nimetty osastonhoitaja satunnaistusnumeron perusteella. Lääkkeen fyysinen ulkonäkö on sama, mikä mahdollistaa osallistuvien potilaiden ja tutkimushenkilöstön sokeuttamisen. Allokoinnin salaus: satunnaistuslista on Excel-dokumentti, jota hallinnoi Readen riippumaton työtoveri ja varmuuskopioimaton riippumaton työtoveri.

Tutkimusmenettelyt Seulonnassa potilaiden kelpoisuus tarkistetaan, tietoinen suostumus allekirjoitetaan ja sen jälkeen määritetään tosilitsumabipitoisuus. Alla luetellut arvioinnit suoritetaan lähtötilanteessa (viikko 0) ja 12 ja 20 viikkoa sen jälkeen. Verinäytteet kerätään joka infuusio, nimittäin lähtötilanteessa ja 4, 8, 12, 16 ja 20 viikon kuluttua sen jälkeen. Jos (epäilty) paheneminen tapahtuu, suunnitellaan ylimääräinen käynti, jossa tehdään samat arvioinnit kuin tavallisilla käyntien aikana Sairauden aktiivisuus ja toiminta Turvonneet ja arat nivelet 66/68 nivelestä, potilaan kipu visuaalinen analoginen pistemäärä (VAS) (0) -100 asteikko), lääkärin globaali VAS (asteikko 0-100), potilaan globaali sairauden aktiivisuus VAS (0-100 asteikko). Toiminnallista tilaa arvioidaan yksinkertaistetulla Health Assessment Questionnaire -kyselyllä (sHAQ), joka sisältyy potilasindeksitietojen 3 (RAPID-3) rutiiniarviointiin. DAS28-ESR, SDAI ja CDAI lasketaan jokaisella käynnillä.

Turvallisuus Potilailta kysytään (vakavia) haittatapahtumia (AE) viimeisen 3 kuukauden aikana. Tarkastaja kirjaa tämän jo nimetylle kyselylomakkeelle. Tapahtumien luonne, vakavuus, kesto, sijainti ja seuraukset tallennetaan.

Laboratoriotutkimukset Erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR), C-reaktiivinen proteiini (CRP), täydellinen verenkuva (Hb, Ht, valkosolujen määrä, verihiutaleet), kreatiniini, alaniiniaminotransferaasi (ALT) mitataan. Verinäytteet seerumia varten (5 ml) kerätään ennen jokaista infuusiota ja 15 minuuttia sen jälkeen, jotta voidaan mitata tosilitsumabipitoisuus alimmillaan ja huippuhetkellä. Tosilitsumabipitoisuudet (paitsi seulontanäytteitä) mitataan yhdessä erässä tutkimuksen lopussa.

Muut muuttujat Muut lähtötilanteessa kirjatut muuttujat ovat: ikä, sukupuoli, taudin kesto, immunoglobuliini M (IgM) -reumatekijä ja antisyklinen sitrullinoituneen peptidin tila, erosiivisen taudin esiintyminen, pituus ja paino, nykyinen lääkitys, DMARD- ja NSAID-lääkityshistoria hoito, prednisoni ja biologinen käyttö. Potilaiden näkemys terapeuttisesta lääkeaineseurannasta (TDM) ja nykyisistä tutkimusmenetelmistä kysytään ja kirjataan ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä.

Haihtumiskriteerit Haihtuminen määritellään DAS28:n nousuksi käyntien välillä >1,2 (tai >0,6, jos nykyinen DAS28≥3,2) ja/tai DMARD:t ovat lisääntyneet tai DMARD- ja/tai triamsinolonihoito lisätään (sekä lihakseen että niveleen) ). Kliininen ja laboratorioarviointi tehdään sillä hetkellä, kun potilasta tutkitaan pahenemisen varalta.

Lääkitys:

Jokaisella käynnillä kysytään nykyistä lääkkeiden käyttöä, kiinnittäen erityistä huomiota DMARD- tai NSAID-hoidon muutoksiin ja glukokortikoidien käyttöön. Tavoitteena on jättää kaikki reumaattiset rinnakkaislääkkeet ennalleen tutkimusjakson ajaksi. Muutokset parasetamolin (asetaminofeeni), tramadolin, tulehduskipulääkkeiden, oraalisten glukokortikoidien, metyyliprednisonin (Depo-medrol), triamsinolonin (kenacort) ja DMARD-lääkkeiden käytössä ovat kuitenkin sallittuja tämän tutkimuksen aikana, jos äskettäin raportoitu DAS28-pistemäärä. Jokaisella käynnillä potilailta kysytään näiden lääkkeiden käytöstä. Muutokset yhteislääkitykseen jätetään hoitavan reumatologin päätettäväksi, mutta hoidon muutokset ilman viimeaikaista DAS28-pistemäärää kirjataan protokollarikkomuksiksi.

6.2 Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta on osa tutkimusta. Potilaita pyydetään suorittamaan 20 viikon seuranta.

6.3 Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen Tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti, jos potilaiden turvallisuutta ei voida enää taata.