류마티스 관절염에서 Tocilizumab의 치료 약물 모니터링

소개 및 근거 류마티스 관절염(RA)은 대칭성 다발성 관절염을 동반한 만성 염증성 질환입니다. RA에서 역할을 하는 사이토카인 중 하나는 인터루킨-6(IL-6)(1;2)입니다. 토실리주맙은 IL-6 수용체(IL-6R)를 표적으로 하는 인간화 단일클론 항체로 RA의 염증과 증상을 줄이는 데 효과적인 것으로 입증됐다. Tocilizumab 정맥 주사(IV)는 RA 환자에 대해 4주마다 8mg/kg의 표준 용량으로 유럽 의료 기관(EMA)의 승인을 받았습니다. FDA는 4주마다 4mg/kg의 표준 용량을 승인했으며 용량을 8mg/kg으로 늘릴 가능성도 있습니다. 이것은 8mg/kg으로 치료받은 환자의 비율이 과다 노출되었는지 여부에 대한 질문을 제기합니다.

이전에는 1mg/L 이상의 혈청 농도가 IL-6 신호를 억제하고 CRP 수준을 정상화(CRP ≤ 10mg /L), 전신 IL-6R 봉쇄(3;4)를 시사합니다. 이전 연구에서, 치료 24주 후 중간 tocilizumab 농도는 10.6 mg/L였으며, 이는 상당한 비율의 환자가 tocilizumab에 과다 노출될 가능성이 있음을 시사합니다(4). 최근 연구에 따르면 높은 혈청 약물 농도로 정의되는 과다 노출은 투여 간격을 연장함으로써 adalimumab 치료 RA 환자에서 감소될 수 있습니다(5). 토실리주맙 농도의 다양한 변화와 고정된 혈청 최저 농도에서 충분한 표적 차단은 과다 노출을 줄이기 위한 유사한 접근법이 토실리주맙 치료에서도 가능하다는 것을 시사합니다. 또한 Levi와 동료들은 28개의 관절(DAS28)을 사용하여 질병 활동 점수의 개선이 2-5μg/ml 사이의 C50(효과의 50%가 달성되는 농도)과 관련이 있음을 보여주었습니다. (8) 따라서 우리는 환자가 효능 감소 없이 5mg/L 농도를 목표로 용량을 줄일 수 있을 것으로 기대한다. 환자의 약 70%는 이전 연구에서 5mg/L 이상의 토실리주맙 농도를 가졌고 잠재적으로 용량을 줄일 수 있습니다(3).

과다 노출을 줄이는 것은 높은 약물 비용과 부작용 위험을 고려하여 필요합니다. 따라서 우리의 목표는 토실리주맙으로 치료한 RA 환자에서 질병 활동에 영향을 미치지 않고 과다 노출을 줄일 수 있는지 여부를 연구하는 것입니다. 우리는 각 환자에서 5mg/L의 토실리주맙 농도를 달성하기 위해 복용량을 줄이는 알고리즘을 개발했습니다.

목표 1차 목표: 20주 추적 조사 후 기준선에서 혈청 최저 수준에 따라 tocilizumab의 용량 감소 가능성을 평가합니다.

2차 목적: 20주 추적 후 토실리주맙 농도가 5 mg/L 이상인 토실리주맙 치료 RA 환자에서 용량 감소 알고리즘을 평가하기 위함.

연구 설계 최소 24주 동안 4주마다 토실리주맙 IV로 치료받은 RA 환자에 대한 이중 맹검 무작위 통제 예비 연구. 환자들은 텔아비브 소라스키 메디컬 센터의 류마티스과 외래 진료소에서 토실리주맙 주입을 받게 됩니다. 치료는 류마티스 전문의의 재량에 따릅니다. 환자는 단일 요법으로 또는 병용 DMARD 요법 또는 프레드니손과 병용하여 토실리주맙 치료를 받을 수 있습니다. 정보에 입각한 동의를 받은 후, 토실리주맙 최저 농도를 결정하고 농도가 5mg/L 이상인 환자는 용량 감소 또는 토실리주맙 용량 지속에 무작위로 배정됩니다(2:1 비율). 농도가 5mg/L 미만인 환자는 스크리닝 방문 시 받은 용량을 계속 사용할 것입니다. 포함된 모든 환자는 토실리주맙 농도, 치료 부문 또는 약물 조정과 무관하게 20주의 후속 조치를 받게 됩니다. 임상 데이터는 기준선 방문과 그 후 12주 및 20주에 수집됩니다. 주입할 때마다, 즉 기준선과 그 후 4, 8, 12, 16 및 20주에 혈액 샘플을 수집합니다.

연구 방문은 토실리주맙 주입 당일에 이루어질 것입니다. 후속 조치 20주에 임상/실험실 평가 및 주입을 수행한 후 할당이 공개됩니다. 이를 통해 치료 중인 류마티스 전문의는 환자와 상의하여 연구 단계 동안 주어진 용량을 계속 유지할지 또는 용량을 변경할지 결정할 수 있습니다.

개입 개입 그룹에 할당된 5mg/L 이상의 토실리주맙 농도 환자는 기준선 방문에서 토실리주맙 용량을 줄일 것입니다. 5mg/L(범위 4-6mg/L)의 토실리주맙 농도를 달성하기 위해 각 환자에게 필요한 용량을 계산하기 위해 집단 약동학(PK) 모델을 사용하여 용량 감소 알고리즘이 개발되었습니다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 용량 감소는 스크리닝 방문에서 측정된 토실리주맙 농도에 따라 달라집니다. 여러 번 주입한 후 혈청 농도를 평가하기 위해 20주 동안 환자를 추적합니다.

1 번 테이블. 용량 감소 알고리즘 토실리주맙 농도*, mg/L >30 ≥20 <30 ≥ 15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 용량 감소‡, % 60 50 40 30 15

*스크리닝 방문 시 측정된 혈청 최저 농도. ‡스크리닝 방문 시 처방된 용량과 비교한 용량 감소 비율.

5. 피험자의 치료 5.1 연구 치료 개입 그룹에 할당된 환자는 기준선 방문(0주)에서 용량을 줄이고 후속 조치 20주까지 해당 용량을 유지합니다. 감소된 용량은 스크리닝 방문 시 측정된 토실리주맙 혈청 농도에 따라 달라지며 용량 감소 알고리즘("연구 설계"에 설명된 대로)에 따라 계산됩니다.

5.2 탈출 약물 발적의 경우 치료를 변경할 수 있습니다(연구 절차의 소제목 "발적 기준"에 정의됨). 이 경우 환자의 맹검을 해제하고 류마티스 전문의를 치료하지 않고 원래 용량을 환자에게 투여합니다. 4주 후에도 플레어가 지속되면 담당 류마티스 전문의와 상담하여 치료를 조정합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다. DMARD 또는 NSAID 용량 증가, 글루코코르티코이드 추가 또는 다른 생물학적/항류마티스 약물로 전환. 환자 또는 의사가 원래 용량을 복원하기를 원하지만 플레어 기준이 충족되지 않으면 프로토콜 위반으로 기록됩니다.

6. 방법 6.1 무작위화, 눈가림 및 치료 할당 무작위화 할당 비율은 2:1입니다(치료 약물 모니터링 대 표준 치료). 무작위화 절차: 온라인 프로그램에 의해 생성된 다양한 블록 크기(블록당 2~4개)로 블록 무작위화. 치료 중인 류마티스 전문의와 참가자가 연구 후 맹검을 해제할 때 참가자 할당을 예측할 수 없도록 가변 블록이 사용됩니다. 연구 기간 동안 환자, 의사, 간호사 및 연구원은 약물 농도 및 치료 할당에 대해 눈이 멀었습니다. 연구를 위한 주입은 무작위 번호에 따라 지정된 부서 간호사가 준비합니다. 의약의 외형은 참여 환자 및 연구 직원의 눈가림을 가능하게 하기 위해 동일할 것이다. 할당 은폐: 무작위 목록은 Reade의 독립 동료와 백업 독립 동료가 관리하는 엑셀 문서입니다.

연구 절차 스크리닝 시 환자는 적격성을 확인하고 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 토실리주맙 농도를 결정합니다. 아래 나열된 평가는 기준선(0주)과 그 후 12주 및 20주에 수행됩니다. 주입할 때마다, 즉 기준선과 그 후 4, 8, 12, 16 및 20주에 혈액 샘플을 수집합니다. (의심되는) 발적의 경우 정기 방문과 동일한 평가를 수행하기 위해 추가 방문이 계획됩니다. -100 척도), 의사 전역 VAS(0-100 척도), 환자 전역 질병 활동 VAS(0-100 척도). 기능 상태는 환자 지표 데이터 3(RAPID-3)의 일상적인 평가에 포함된 단순화된 건강 평가 질문서(sHAQ)로 평가됩니다. DAS28-ESR, SDAI 및 CDAI는 방문할 때마다 계산됩니다.

안전성 환자는 지난 3개월 동안 (심각한) 부작용(AE)에 대해 질문을 받습니다. 이는 심사관이 이미 지정된 설문지 양식에 기록합니다. 이벤트의 특성, 심각성, 기간, 현지화 및 결과가 기록됩니다.

실험실 조사 적혈구 침강 속도(ESR), C 반응성 단백질(CRP), 전체 혈구 수(Hb, Ht, 백혈구 수, 혈소판), 크레아티닌, 알라닌 아미노전이효소(ALT)를 측정합니다. 혈청(5ml)에 대한 혈액 샘플은 각 주입 전과 주입 후 15분에 수집되어 각각 최저점과 최고점에서 토실리주맙 농도를 측정합니다. 토실리주맙 농도(스크리닝 샘플 제외)는 연구가 끝날 때 하나의 배치로 측정됩니다.

기타 변수 베이스라인에서 기록된 기타 변수는 연령, 성별, 질병 기간, 면역글로불린 M(IgM) 류마티스 인자 및 항순환 시트룰린 펩티드 상태, 미란성 질병의 존재, 길이 및 체중, 현재 약물, DMARD 및 NSAID에 관한 약물 이력입니다. 치료, 프레드니손 및 생물학적 사용. 치료 약물 모니터링(TDM) 및 현재 연구 절차에 대한 환자의 관점은 첫 번째 및 최종 방문 중에 질문되고 기록됩니다.

플레어 기준 플레어는 >1.2 방문 사이의 DAS28 증가(또는 현재 DAS28≥3.2인 경우 >0.6) 및/또는 DMARD가 증가하거나 DMARD 및/또는 트리암시놀론 치료가 추가되는 것으로 정의됩니다(근육내 또는 관절내 모두) ). 임상 및 실험실 평가는 환자가 발적을 검사하는 순간에 수행됩니다.

약물:

DMARD 또는 NSAID 요법의 변화 및 글루코코르티코이드 사용에 특별한 주의를 기울이면서 방문할 때마다 현재 약물 사용에 대해 질문할 것입니다. 연구 기간 동안 모든 류마티스 공동 약물을 변경하지 않고 그대로 두는 것을 목표로 합니다. 그러나 최근 DAS28 점수가 보고된 경우 본 연구 동안 파라세타몰(아세트아미노펜), 트라마돌, NSAID, 경구용 글루코코르티코이드, 메틸프레드니손(데포메드롤), 트리암시놀론(케나코트) 및 DMARD의 사용 변경이 허용됩니다. 방문할 때마다 환자는 이러한 약물의 사용에 대해 질문을 받습니다. 공동 약물의 변경은 치료하는 류마티스 전문의의 재량에 맡겨지지만 최근 DAS28 점수가 없는 치료 변경은 프로토콜 위반으로 기록됩니다.

6.2 치료를 중단한 피험자의 추적 조사 치료를 중단한 환자의 추적 조사가 연구의 일부가 될 것입니다. 환자는 20주 후속 조치를 완료해야 합니다.

6.3 연구의 조기 종료 환자의 안전을 더 이상 보장할 수 없는 경우 연구는 조기 종료됩니다.