Терапевтический лекарственный мониторинг тоцилизумаба при ревматоидном артрите

ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание с симметричным полиартритом. Одним из цитокинов, играющих роль в РА, является интерлейкин-6 (ИЛ-6) (1; 2). Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на рецептор IL-6 (IL-6R), и доказана его эффективность в уменьшении воспаления и симптомов при РА. Тоцилизумаб для внутривенного введения (в/в) одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) в стандартной дозе 8 мг/кг каждые 4 недели для пациентов с РА. FDA одобрило стандартную дозу 4 мг/кг каждые 4 недели с возможностью увеличения дозы до 8 мг/кг. В связи с этим возникает вопрос, не подвергается ли часть пациентов, получавших лечение дозой 8 мг/кг, чрезмерному воздействию.

Ранее было показано, что 8 мг/кг приводят к широкому диапазону концентраций тоцилизумаба в сыворотке крови, хотя сообщается, что концентрации в сыворотке выше 1 мг/л являются достаточными для ингибирования передачи сигналов IL-6 и нормализации уровней СРБ (СРБ ≤ 10 мг). /L), предполагая системную блокаду IL-6R (3; 4). В предыдущем исследовании медиана концентрации тоцилизумаба составила 10,6 мг/л после 24 недель лечения, что позволяет предположить, что значительная часть пациентов, вероятно, подвергалась чрезмерному воздействию тоцилизумаба (4). Недавнее исследование показало, что передозировку, определяемую высокой концентрацией препарата в сыворотке крови, можно уменьшить у пациентов с ревматоидным артритом, получающих адалимумаб, за счет увеличения интервала между дозами (5). Широкий разброс концентраций тоцилизумаба и достаточная блокада мишени при фиксированной минимальной концентрации в сыворотке позволяет предположить, что аналогичный подход к снижению передозировки возможен и при лечении тоцилизумабом. Более того, Леви и его коллеги показали, что улучшения в оценке активности заболевания с использованием 28 суставов (DAS28) были связаны с C50 (концентрация, при которой достигается 50% эффекта) между 2-5 мкг/мл. (8) Таким образом, мы ожидаем, что пациенты смогут уменьшить дозу до достижения концентрации 5 мг/л без снижения эффективности. Около 70% пациентов имели концентрацию тоцилизумаба выше 5 мг/л в предыдущем исследовании и потенциально могут снизить дозу (3).

Уменьшение чрезмерного воздействия необходимо в свете высокой стоимости лекарств и, возможно, риска побочных эффектов. Таким образом, наша цель состоит в том, чтобы изучить, можно ли уменьшить передозировку, не влияя на активность заболевания, у пациентов с РА, получающих тоцилизумаб. Нами разработан алгоритм снижения дозы для достижения концентрации тоцилизумаба 5 мг/л у каждого пациента.

ЦЕЛИ Основная цель: оценить возможность снижения дозы тоцилизумаба в соответствии с минимальными уровнями в сыворотке крови в начале исследования через 20 недель наблюдения.

Вторичная цель: оценить алгоритм снижения дозы у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение тоцилизумабом, с концентрацией тоцилизумаба выше 5 мг/л после 20 недель наблюдения.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Двойное слепое рандомизированное контролируемое пилотное исследование с участием пациентов с РА, получавших тоцилизумаб внутривенно каждые четыре недели в течение не менее 24 недель. Пациенты будут получать инфузию тоцилизумаба в поликлинике отделения ревматологии Тель-Авивского медицинского центра Сураски. Лечение будет на усмотрение лечащего ревматолога; пациенты могут получать лечение тоцилизумабом в виде монотерапии или в сочетании с сопутствующей терапией DMARD или преднизолоном. После получения информированного согласия будет определена минимальная концентрация тоцилизумаба, и пациенты с концентрацией выше 5 мг/л будут случайным образом распределены (соотношение 2:1) для снижения дозы или продолжения приема дозы тоцилизумаба. Пациенты с концентрацией ниже 5 мг/л продолжат прием дозы, которую они получили во время скринингового визита. Все включенные пациенты будут находиться под наблюдением в течение 20 недель независимо от концентрации тоцилизумаба, группы лечения или корректировок лекарств. Клинические данные собираются при исходном посещении, а также через 12 и 20 недель после него. Образцы крови собирают при каждой инфузии, а именно в начале исследования и через 4, 8, 12, 16 и 20 недель после этого.

Учебный визит состоится в тот же день, что и инфузия тоцилизумаба. После проведения клинических/лабораторных оценок и инфузии через 20 недель наблюдения будет выявлено распределение. Это позволяет лечащему ревматологу, проконсультировавшись с пациентом, решить, следует ли продолжать прием дозы, назначаемой на этапе исследования, или изменить дозу.

Вмешательство Пациентам с концентрацией тоцилизумаба выше 5 мг/л, включенным в группу вмешательства, дозу тоцилизумаба уменьшат на исходном визите. Разработан алгоритм снижения дозы с использованием популяционной фармакокинетической (ФК) модели для расчета дозы, необходимой каждому пациенту для достижения концентрации тоцилизумаба 5 мг/л (диапазон 4–6 мг/л). Как показано в таблице 1, снижение дозы зависит от концентрации тоцилизумаба, измеренной во время визита для скрининга. Пациентов наблюдают в течение 20 недель для оценки концентрации в сыворотке крови после нескольких инфузий.

Таблица 1. Алгоритм снижения дозы Концентрация тоцилизумаба*, мг/л >30 ≥20 <30 ≥15 <20 ≥10 <15 ≥5 <10 Снижение дозы‡, % 60 50 40 30 15

* Минимальная концентрация в сыворотке, измеренная во время скринингового визита. ‡ Процент снижения дозы по сравнению с назначенной дозой при скрининговом посещении.

5. ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ 5.1 Исследуемое лечение Пациентам, отнесенным к группе вмешательства, уменьшат дозу при исходном посещении (неделя 0) и сохранят эту дозу до 20 недель наблюдения. Сниженная доза зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, измеренной во время скринингового визита, и рассчитывается в соответствии с алгоритмом снижения дозы (как описано в «дизайне исследования»).

5.2 Лекарства для экстренной помощи Лечение может быть изменено в случае обострения (определено в подзаголовке «Критерии обострения» в процедурах исследования). В этом случае больному вводят первоначальную дозу, не развязывая больных и не леча ревматолога. Если обострение сохраняется через 4 недели, лечение корректируется после консультации с лечащим ревматологом. Это включает в себя; увеличение дозы БПВП или НПВП, добавление глюкокортикоидов или переход на другой биологический/противоревматический препарат. Если пациент или врач хотят восстановить первоначальную дозу, но критерии обострения не соблюдены, это будет зарегистрировано как нарушение протокола.

6. МЕТОДЫ 6.1 Рандомизация, ослепление и распределение лечения Соотношение рандомизации распределения будет 2:1 (мониторинг терапевтических препаратов по сравнению со стандартной терапией). Процедура рандомизации: рандомизация блоков с переменными размерами блоков (от 2 до 4 на блок), генерируемая онлайн-программой. Переменные блоки используются для обеспечения того, чтобы распределение участников не было предсказуемым, когда лечащий ревматолог и участник не ослеплены после исследования. Во время исследования пациенты, врачи, медсестры и исследователи не знают о концентрации лекарств и назначении лечения. Инфузии для исследования будут готовиться назначенной медсестрой отделения на основе рандомизированного номера. Внешний вид лекарства будет таким же, чтобы обеспечить ослепление участвующих пациентов и персонала исследования. Сокрытие распределения: список рандомизации представляет собой документ Excel, управляемый независимым сотрудником Рида и резервным независимым сотрудником.

Процедуры исследования. При скрининге пациентов будут проверять на соответствие требованиям, подписывать информированное согласие, а затем определять концентрацию тоцилизумаба. Оценки, перечисленные ниже, будут проводиться на исходном уровне (неделя 0), а также через 12 и 20 недель после этого. Образцы крови собирают при каждой инфузии, а именно в начале исследования и через 4, 8, 12, 16 и 20 недель после этого. В случае (подозрения) обострения будет запланировано дополнительное посещение для проведения тех же оценок, что и во время регулярных посещений. Активность заболевания и функционирование Количество припухших и болезненных суставов 66/68 суставов, визуальная аналоговая оценка боли пациента (ВАШ) (0 -100 шкала), глобальная ВАШ врача (шкала 0-100), общая активность заболевания пациента ВАШ (шкала 0-100). Функциональный статус будет оцениваться с помощью упрощенной анкеты оценки состояния здоровья (sHAQ), которая включена в рутинную оценку индексных данных пациента 3 (RAPID-3). DAS28-ESR, SDAI и CDAI будут рассчитываться при каждом посещении.

Безопасность Пациентов будут спрашивать о (серьезных) нежелательных явлениях (НЯ) в течение последних 3 месяцев. Это будет записано экзаменатором в уже установленной анкете. Будут зафиксированы характер, серьезность, продолжительность, локализация и последствия событий.

Лабораторные исследования Будут измеряться скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), общий анализ крови (Hb, Ht, количество лейкоцитов, тромбоциты), креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ). Образцы крови на сыворотку (5 мл) собирают перед каждой инфузией и через 15 минут после нее, чтобы измерить концентрацию тоцилизумаба в минимальном и пиковом моментах соответственно. Концентрации тоцилизумаба (за исключением образцов для скрининга) измеряют в одной партии в конце исследования.

Другие переменные. Другими переменными, зарегистрированными на исходном уровне, являются: возраст, пол, продолжительность заболевания, иммуноглобулин M (IgM), ревматоидный фактор и статус антициклического цитруллинированного пептида, наличие эрозивного заболевания, рост и вес, текущее лечение, история лечения в отношении DMARD и NSAID. терапия, преднизолон и биологическое применение. Во время первого и последнего визита пациенту будет задан вопрос о том, как пациенты относятся к терапевтическому лекарственному мониторингу (TDM) и текущим процедурам исследования.

Критерии обострения Обострение определяется как увеличение DAS28 между визитами >1,2 (или >0,6, если текущий DAS28≥3,2) и/или увеличение DMARD, или добавление лечения DMARD и/или триамцинолоном (как внутримышечно, так и внутрисуставно). ). Клиническая и лабораторная оценка будет проводиться в момент обследования пациента на предмет обострения.

Медикамент:

Текущее использование лекарств будет запрошено при каждом посещении, с особым вниманием к изменениям в терапии DMARD или NSAID и использованию глюкокортикоидов. Он направлен на то, чтобы оставить без изменений все сопутствующие ревматические препараты в течение периода исследования. Тем не менее, изменения в использовании парацетамола (ацетаминофена), трамадола, НПВП, пероральных глюкокортикоидов, метилпреднизона (депо-медрол), триамцинолона (кенакорта) и БПВП разрешены во время этого исследования, если сообщается о недавней оценке DAS28. Во время каждого визита пациентов спрашивают об использовании этих лекарств. Изменения в сопутствующем лечении остаются на усмотрение лечащего ревматолога, но изменения в лечении без недавней оценки DAS28 будут регистрироваться как нарушения протокола.

6.2 Последующее наблюдение за пациентами, прекратившими лечение. Частью исследования будет последующее наблюдение за пациентами, прекратившими лечение. Пациентов попросят пройти 20-недельное наблюдение.

6.3 Преждевременное прекращение исследования Исследование будет прекращено досрочно, если безопасность пациентов больше не может быть гарантирована.