EPC 細胞に対する HIV 治療薬の影響

インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症などの代謝および内分泌の摂動は、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染者にとって大きな懸念事項となっています。 HIV 感染者は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (CVD) およびメタボリック シンドロームを加速する危険性があります。 HIV 感染自体と第一世代の抗レトロ ウイルス (ART) 療法は、脂肪組織/リポジストロフィーの変化、およびグルコースと脂質代謝の障害に関連しています。 より最近のデータは、慢性 HIV 感染による免疫活性化と炎症が、HIV 関連の代謝機能不全において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 ART の最近の進歩を考えると、ますます多くの HIV 感染者がウイルス学的に制御され、長生きしています。そのため、HIV 関連の罹患率の軌跡は、主に急性の日和見感染症と免疫不全/機能障害の 1 つから、CVD などの慢性的な代謝合併症を含むものへと変化しています。 したがって、内皮機能不全と心臓代謝の健康に対する現在の HIV 治療薬の効果を見極めることが重要です。

内皮前駆細胞 (EPC) は、心血管リスク転帰測定の確立されたバイオ マーカーです。 EPC は CD34+ 細胞として定義されているため、不均一な末梢血由来の単核細胞から定義された均一な集団を識別します。 私たちと他の人は、EPC が CVD リスク推定のための血漿ベースのマーカーよりも信頼性の高い細胞バイオマーカーとして機能できることを以前に示しました。 これらの研究は特に HIV 陽性集団に向けられたものではありませんが、CD34+ 細胞はこの対象集団の内皮機能の効率的なバイオマーカーとして機能すると仮定できます。

HIV の治療レジメンに関しては、一般に、HIV 感染者の最初のレジメンには、通常、2 つの NRTI と INSTI、NNRTI、またはコビシスタットまたはリトナビルのいずれかでブーストした PI が含まれます。 以前は、インジナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、および AZT や d4t などの逆転写酵素阻害剤は、ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレス、脂肪生成と分化の変化、グルコースと脂質の恒常性の障害に関与していました。 新しい ART 薬剤は、代謝パラメーターへの影響が少ないことが示唆されています。 しかし、これらの新しい薬剤は、内皮や多くの代謝経路に悪影響を与える可能性がある、あまり理解されていないプロセスを引き起こす可能性があります。

一般的に使用されている現在のレジメン (2017-2018 ART ガイドライン) に基づいて、私たちのグループには、TAF (テノホビル アラフェナミド) または TDF (テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩) などの NRTI と、次のいずれかが含まれます。

1: NNRTI (非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、リルピビリン (グループ A)) 2. ブーストされたプロテアーゼ阻害剤: Prezcobix- [ダルナビル + コビシスタットの組み合わせ] (グループ B)、および 3: インテグラーゼ阻害剤 (ドルテグラビル) (グループ C)インテグラーゼ阻害剤を含めているのは、これらの薬剤が新たに感染した HIV 患者にとって最も一般的な初期レジメンになっているためです。 3 つのグループ内での薬物療法の影響を避けるために、各クラス内で特定の薬物を特定しました。

重要性: HIV 感染者の代謝/内分泌合併症の病因はよくわかっていませんが、宿主、ウイルス、および ART 因子の相互作用と、感染の長期的な結果の間の複雑な相互作用に関連している可能性が最も高いです。 、慢性ART、および根底にある炎症プロセス。 前に述べたように、特定の ART は PI などの代謝機能障害に関する懸念を提起しており、他の併用薬が内皮および代謝調節不全の可能性を促進または低減するかどうかを判断することが重要です。

HIV を予防するための治療法またはワクチンが開発されるまでの間、特に現在の世界保健機関のガイドラインが推奨しているため、ウイルス抑制を達成し、HIV および/または ART 関連の合併症を制限することにより、HIV 感染者の長期的な罹患率を減らす強い必要性が存在します。すべての HIV 感染者を ART で治療する。 ) 内皮機能を識別するには、全血単核細胞由来の EPC 研究が非常に適しています。 治験責任医師は、有酸素運動などの介入から 2 週間以内に EPC の遺伝子発現が変化することを実証しました。 一方、血清バイオマーカーは通常、介入に続いて変化するのにはるかに長い時間がかかります. 損傷した内皮のパラクリン効果は、内皮ベースの炎症マーカーなどの血清ベースのバイオマーカーの識別可能な変化の数か月前に前駆細胞で変更された遺伝子発現の変化に続くものです。 血清炎症マーカーが上昇すると、内皮がすでに損傷/炎症しており、おそらく不可逆的であることが示唆されます。

EPC は将来の内皮であるため、EPC を研究することは、研究者が内皮および内皮機能の将来に対する介入 (投薬や運動など) の影響を予測するのに役立ちます。 それらの主な機能は、損傷または機能不全の内皮を修復するために、SDF1 アルファなどの走化性因子に応答して移動することです。 通常のイベントの過程では、EPC は成熟した内皮に移行し、正常な細胞死サイクルまたはプログラムされたアポトーシスの後に内皮細胞を置き換えます。 残念ながら、肥満と HIV はどちらも炎症誘発性の高活性酸素種 (ROS) 疾患プロセスであり、p53 によって媒介されるアポトーシス経路をアップレギュレートすることにより、EPC 集団を慢性的に枯渇させます。

HIV 患者の慢性代謝機能不全および心血管疾患リスクにつながる内皮機能不全の細胞メカニズムを理解するためには、末梢血由来の内皮前駆細胞 (EPC、CD34+ 細胞) を研究することが有用です。生化学、3 つの異なる治療レジメンと内皮への影響を確立します。

治験責任医師は、この研究デザインにより、薬物療法が内皮およびインスリン、グルコース、HbA1c、空腹時脂質プロファイル、食欲制御ホルモンなどの生化学的パラメーターに影響を与えるかどうかを識別できると考えています。 後者は、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病を治療し、心血管疾患のリスクを軽減するために食欲管理経路を変更するインクレチンなど、いくつかの糖尿病薬で最近特に注目されています.

動脈硬化測定は、治験責任医師に内皮機能と血管の健康に関する重要なデータを提供する非侵襲的な手順です。 動脈硬化の増加は、末梢抵抗の増加の存在を示し、明白な収縮期および拡張期高血圧の発症を予測します。

他の臨床試験で示されているように、EPC 機能研究は生化学および動脈硬化と負の相関関係にあると予想されます。 二次結果測定としての生化学および動脈硬化データは、一次結果測定から得られた結果と結論を検証するのに役立ちます。

治験責任医師は協力して、内皮機能への影響を調べた HIV 投薬に関する研究を設計しました。これは、ほとんど非侵襲的ですが、内皮の健康、代謝パラメーター、および動脈硬化に関する貴重な情報を提供します。 研究集団は HIV 陽性患者、40 ～ 70 歳、男性のみ (EPC ベースの分析中の性差を避けるため)、HbA1C が 6.5% 未満 (糖尿病の既知の病歴がない被験者) です。 研究チームは、少なくとも1年間安定したHIV療法を受けている各グループ（A、B、C）から10人の被験者を登録します。 総登録数: 30 人の患者。

イノベーション: これは、HIV 被験者の心臓代謝疾患のさまざまな要素と、HIV 投薬レジメンが果たす役割を調べる革新的な研究です。 NIH はこのトピックに関心を持っており、情報が不足していることを示すこのトピックに関する現在の RFA を発行しています。 私たちの研究デザインは、結果の尺度として細胞、生化学、生物物理の要素を組み合わせているため、ユニークです。

研究仮説 研究者らは、これらの HIV レジメン (A、B、または C) の間で、代謝障害と内皮機能障害の程度に違いがあると仮定しています。 チームは、過体重や軽度から中等度の肥満 (BMI 25.0 ～ 39.9) などの心血管代謝疾患の素因が知られている、糖尿病のない、少なくとも 1 年間、A、B、または C レジメンの HIV 被験者に関する横断研究を実施する予定です。しかし、確立された冠動脈または脳血管イベントはありません