Влияние лекарств от ВИЧ на клетки EPC

Метаболические и эндокринные нарушения, включая резистентность к инсулину, диабет и дислипидемию, вызывают серьезную озабоченность у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-инфицированные лица могут подвергаться риску ускоренного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и метаболического синдрома. Сама по себе ВИЧ-инфекция и антиретровирусная (АРТ) терапия первого поколения были связаны с жировой тканью/липодистрофическими изменениями и нарушениями метаболизма глюкозы и липидов. Более свежие данные свидетельствуют о том, что иммунная активация и воспаление при хронической ВИЧ-инфекции могут играть важную роль в метаболической дисфункции, связанной с ВИЧ. Учитывая недавние достижения в области АРТ, все большее число ВИЧ-инфицированных людей находятся под вирусологическим контролем и живут дольше; таким образом, траектория ВИЧ-ассоциированной заболеваемости сместилась от одной, в первую очередь, острой оппортунистической инфекции и иммунодефицита/дисфункции к той, которая включает хронические метаболические осложнения, такие как сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому важно различать влияние современных препаратов против ВИЧ на эндотелиальную дисфункцию и кардиометаболическое здоровье.

Эндотелиальные клетки-предшественники (EPC) являются установленным биомаркером для измерения исходов сердечно-сосудистого риска. EPC были определены как клетки CD34+, таким образом идентифицируя определенную гомогенную популяцию из гетерогенных мононуклеарных клеток, происходящих из периферической крови. Мы и другие ранее показали, что EPC могут действовать как клеточный биомаркер, который является более надежным, чем маркеры на основе плазмы для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя эти исследования не были специально направлены на ВИЧ-положительную популяцию, можно постулировать, что клетки CD34+ будут действовать как эффективный биомаркер эндотелиальной функции в этой представляющей интерес популяции.

Что касается схем лечения ВИЧ, то в целом первоначальная схема для ВИЧ-инфицированных обычно включает два НИОТ плюс ИИ, ННИОТ или ИП, усиленный либо кобицистатом, либо ритонавиром. Ранее ингибиторы протеазы, такие как индинавир, и ингибиторы обратной транскриптазы, такие как AZT или d4t, были связаны с митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом, изменением адипогенеза и дифференцировки, а также нарушением гомеостаза глюкозы и липидов. Было высказано предположение, что новые препараты АРТ оказывают меньшее влияние на метаболические параметры. Однако эти новые агенты могут запускать плохо изученные процессы, которые могут оказывать негативное влияние на эндотелий и многочисленные метаболические пути.

Основываясь на текущих схемах, которые обычно используются (рекомендации по АРТ на 2017–2018 гг.), наши группы будут включать НИОТ, такие как TAF (тенофовир алафенамид) или TDF (тенофовир дизопроксилфумарат), а также один из следующих препаратов:

1: ННИОТ (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, рилпивирин (группа A) 2. усиленный ингибитор протеазы: презкобикс [комбинация дарунавир + кобицистат] (группа B) и 3: ингибитор интегразы (долутегравир) (группа C) Мы включаем ингибитор интегразы, потому что эти агенты стали наиболее популярным начальным режимом лечения для недавно инфицированных ВИЧ-инфицированных. Чтобы избежать эффекта лекарств внутри трех групп, мы определили конкретные препараты в каждом классе.

Значимость: хотя этиология метаболических/эндокринных осложнений у ВИЧ-инфицированных, несмотря на виремический контроль, плохо изучена, она, скорее всего, связана с взаимодействием факторов хозяина, вируса и АРТ, а также со сложными взаимодействиями между долгосрочными последствиями инфекции. , хроническая АРТ и лежащий в основе воспалительный процесс. Как упоминалось ранее, некоторые АРВТ вызывают опасения по поводу метаболической дисфункции, такой как ИП, и важно определить, способствуют ли другие комбинированные препараты или уменьшают вероятность эндотелиальной и метаболической дисрегуляции.

В ожидании лекарства или вакцины для профилактики ВИЧ существует острая необходимость в снижении долгосрочной заболеваемости у ВИЧ-инфицированных лиц как путем подавления вируса, так и ограничения осложнений, связанных с ВИЧ и/или АРТ, особенно с учетом того, что текущие рекомендации Всемирной организации здравоохранения рекомендуют лечение всех ВИЧ-инфицированных с помощью АРТ. ) Для определения эндотелиальной функции исследование EPC цельной крови мононуклеарных клеток является очень подходящим. Исследователь продемонстрировал, что экспрессия генов в EPC меняется в течение двух недель после вмешательства, такого как аэробные упражнения. С другой стороны, сывороточные биомаркеры обычно требуют гораздо больше времени для изменения вторичного вмешательства. Паракринный эффект поврежденного эндотелия является вторичным по отношению к изменениям экспрессии генов, которые были изменены в клетках-предшественниках за несколько месяцев до заметных изменений биомаркеров на основе сыворотки, таких как маркеры воспаления на основе эндотелия. Когда маркеры воспаления в сыворотке повышены, это предполагает, что эндотелий уже поврежден/воспален, возможно, необратимо.

ЭПК — это будущий эндотелий, поэтому изучение ЭПК помогает исследователям предсказать влияние вмешательства (например, лекарств или физических упражнений) на будущее эндотелия и эндотелиальную функцию. Их основной функцией является миграция в ответ на хемотаксический фактор, такой как SDF1 альфа, для восстановления поврежденного или дисфункционального эндотелия. При нормальном ходе событий ЭПК переходят в зрелый эндотелий и замещают эндотелиальные клетки после нормального цикла гибели клеток или запрограммированного апоптоза. К сожалению, ожирение и ВИЧ, оба из которых являются провоспалительными процессами заболевания с высоким содержанием активных форм кислорода (АФК), хронически истощают популяцию EPC, активируя пути апоптоза, опосредованные p53.

Чтобы понять клеточный механизм (механизмы) хронической метаболической дисфункции и связанной с ней эндотелиальной дисфункции, приводящей к риску сердечно-сосудистых заболеваний, у пациентов с ВИЧ будет полезно изучить эндотелиальные клетки-предшественники, полученные из периферической крови (EPC, CD34+ клетки), наряду с биохимии, по трем различным схемам лечения и установить их влияние на эндотелий.

Исследователи считают, что такой дизайн исследования позволяет определить, влияют ли схемы лечения на эндотелий и биохимические параметры, такие как инсулин, глюкоза, HbA1c, профиль липидов натощак, а также гормоны, контролирующие аппетит. Последний в последнее время был особенно в центре внимания нескольких лекарств от диабета, таких как инкретины, которые изменяют путь управления аппетитом для лечения ожирения, метаболического синдрома, диабета и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Измерение артериальной жесткости является неинвазивной процедурой, которая предоставляет исследователям важные данные о функции эндотелия и состоянии сосудов. Повышенная жесткость артерий указывает на наличие повышенного периферического сопротивления и предсказывает развитие выраженной систолической и диастолической гипертензии.

Ожидается, что исследования функции ЭПК будут иметь отрицательную корреляцию с биохимией и жесткостью артерий, что было продемонстрировано в других клинических испытаниях. Данные биохимии и жесткости артерий в качестве вторичного показателя исхода помогут подтвердить результаты и выводы, полученные на основе первичных показателей исхода.

Все вместе исследователи разработали исследование лекарств от ВИЧ, изучающее их влияние на функцию эндотелия, которое в значительной степени неинвазивно, но дает ценную информацию о здоровье эндотелия, метаболических параметрах и жесткости артерий. Исследуемая популяция включает ВИЧ-позитивных пациентов в возрасте 40-70 лет, только мужчин (во избежание гендерных различий при анализе на основе EPC), с уровнем HbA1C менее 6,5% (субъекты без диабета в анамнезе). Исследовательская группа наберет по 10 субъектов из каждой группы (A, B, C), которые получали стабильный режим лечения ВИЧ в течение как минимум одного года. Всего включено: 30 пациентов.

Инновации: это инновационное исследование, в котором рассматриваются различные компоненты сердечно-метаболических заболеваний у ВИЧ-инфицированных и роль, которую играют схемы лечения ВИЧ. NIH заинтересован в этой теме, и у него есть текущий RFA по этой теме, указывающий на отсутствие информации. Наш дизайн исследования уникален, поскольку он сочетает в себе клеточные, биохимические и биофизические компоненты в качестве показателей результатов.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГИПОТЕЗА Исследователи предполагают, что среди этих схем лечения ВИЧ (А, В или С) будут различия в степени нарушения обмена веществ и эндотелиальной дисфункции. Команда планирует провести перекрестное исследование на ВИЧ-инфицированных, получающих схемы А, В или С в течение не менее одного года, без диабета, с известной предрасположенностью к кардиометаболическим заболеваниям, таким как избыточный вес и ожирение от легкой до умеренной степени (ИМТ 25,0–39,9). но без установленного коронарного или цереброваскулярного события