EPC 세포에 대한 HIV 약물에 대한 효과

인슐린 저항성, 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함하는 대사 및 내분비 교란은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 개체에서 중요한 관심사였습니다. HIV에 감염된 개인은 죽상경화성 심혈관 질환(CVD) 및 대사 증후군이 가속화될 위험이 있습니다. HIV 감염 자체와 1세대 항레트로바이러스(ART) 요법은 지방 조직/지방이영양증 변화 및 포도당 및 지질 대사 장애와 관련이 있습니다. 보다 최근의 데이터는 만성 HIV 감염으로 인한 면역 활성화 및 염증이 HIV 관련 대사 기능 장애에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 최근 ART의 발전을 감안할 때 점점 더 많은 수의 HIV 감염자가 바이러스학적으로 통제되고 더 오래 살고 있습니다. 따라서 HIV 관련 이환율의 궤적은 주로 급성 기회 감염 및 면역 결핍/기능 장애 중 하나에서 CVD와 같은 만성 대사 합병증을 포함하는 것으로 이동했습니다. 따라서 내피 기능 장애 및 심장 대사 건강에 대한 현재 HIV 약물의 효과를 분별하는 것이 중요합니다.

내피 전구 세포(EPC)는 심혈관 위험 결과 측정을 위한 확립된 바이오마커입니다. EPC는 CD34+ 세포로 정의되어 이종 말초 혈액 유래 단핵 세포로부터 정의된 균질 집단을 식별합니다. 우리와 다른 사람들은 이전에 EPC가 CVD 위험 추정을 위한 플라즈마 기반 마커보다 더 신뢰할 수 있는 세포 바이오마커 역할을 할 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 연구가 HIV 양성 집단에 대해 구체적으로 지시되지는 않았지만 CD34+ 세포가 이 관심 집단에서 내피 기능에 대한 효율적인 바이오마커로 작용할 것이라고 가정할 수 있습니다.

HIV에 대한 치료 요법과 관련하여 일반적으로 HIV에 감염된 개인을 위한 초기 요법에는 일반적으로 2개의 NRTI와 INSTI, NNRTI 또는 코비시스타트 또는 리토나비르로 강화된 PI가 포함됩니다. 이전에는 indinavir와 같은 프로테아제 억제제와 AZT 또는 d4t와 같은 역전사 효소 억제제가 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스, 변경된 지방 생성 및 분화, 손상된 포도당 및 지질 항상성에 연루되었습니다. 최신 ART 제제는 대사 매개변수에 덜 영향을 미치는 것으로 제안되었습니다. 그러나 이러한 새로운 제제는 내피 및 수많은 대사 경로에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 제대로 이해되지 않은 과정을 유발할 수 있습니다.

일반적으로 사용되는 현재 요법(2017-2018 ART 가이드라인)을 기반으로 당사 그룹에는 TAF(테노포비르 알라페나미드) 또는 TDF(테노포비르 디소프록실 푸마레이트)와 같은 NRTI와 다음 중 하나가 포함됩니다.

1: NNRTI(비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, Rilpivirine(그룹 A) 2. 부스팅된 프로테아제 억제제: Prezcobix-[darunavir+cobicistat 조합](그룹 B), 및 3: 인테그라제 억제제(돌루테그라비르)(그룹 C) 인테그라제 억제제가 새로 감염된 HIV 개인에게 가장 인기 있는 초기 요법이 되었기 때문에 우리는 인테그라제 억제제를 포함하고 있습니다. 세 그룹 내에서 약물의 영향을 피하기 위해 각 클래스 내에서 특정 약물을 식별했습니다.

의의: 바이레믹 조절에도 불구하고 HIV에 감염된 개인의 대사/내분비 합병증의 병인은 잘 이해되지 않았지만, 숙주, 바이러스 및 ART 요인의 상호작용 및 감염의 장기적 결과 사이의 복잡한 상호작용과 가장 관련이 있을 가능성이 높습니다. , 만성 ART 및 기본 염증 과정. 앞서 언급한 바와 같이 특정 ART는 PI와 같은 대사 기능 장애에 대한 우려를 제기했으며 다른 조합 약물이 내피 및 대사 조절 장애의 기회를 촉진하거나 감소시키는지 여부를 결정하는 것이 중요합니다.

HIV를 예방하기 위한 치료법이나 백신이 나올 때까지 바이러스 억제를 달성하고 HIV 및/또는 ART 관련 합병증을 제한함으로써 HIV에 감염된 개인의 장기적인 이환율을 줄여야 하는 강력한 필요성이 존재합니다. 모든 HIV 감염자를 ART로 치료합니다. ) 내피 기능을 분별하기 위해서는 전혈 단핵 세포 유래 EPC 연구가 매우 적절하다. 연구자는 유산소 운동과 같은 개입 후 2주 이내에 EPC의 유전자 발현이 변한다는 것을 입증했습니다. 반면에 혈청 바이오마커는 일반적으로 중재에 이차적으로 변화하는 데 훨씬 더 오랜 시간이 걸립니다. 손상된 내피의 파라크린 효과는 내피 기반 염증 마커와 같은 혈청 기반 바이오마커의 식별 가능한 변화보다 몇 개월 앞서 전구 세포에서 변경된 유전자 발현 변화에 이차적입니다. 혈청 염증 표지자가 상승하는 경우 내피가 이미 손상/염증되어 돌이킬 수 없을 수 있음을 나타냅니다.

EPC는 미래의 내피이므로 EPC를 연구하는 것은 연구자가 내피 및 내피 기능의 미래에 대한 개입(예: 약물 또는 운동)의 효과를 예측하는 데 도움이 됩니다. 그들의 주요 기능은 손상되거나 기능 장애가 있는 내피를 복구하기 위해 SDF1 알파와 같은 화학주성 인자에 반응하여 이동하는 것입니다. 정상적인 과정에서 EPC는 성숙한 내피로 전환되고 정상적인 세포 사멸 주기 또는 프로그램된 세포사멸 후 내피 세포를 대체합니다. 불행하게도, 비만과 HIV는 둘 다 전 염증성, 높은 반응성 산소 종(ROS) 질병 과정이기 때문에 p53에 의해 매개되는 세포 사멸 경로를 상향 조절함으로써 EPC 인구를 만성적으로 고갈시킵니다.

만성 대사 기능 장애 및 심혈관 질환 위험으로 이어지는 관련 내피 기능 장애의 세포 메커니즘을 이해하기 위해 HIV 환자에서 말초 혈액 유래 내피 전구 세포(EPC, CD34+ 세포)를 연구하는 것이 유용할 것입니다. 세 가지 다른 치료 요법에 대한 생화학 및 내피에 미치는 영향을 확립합니다.

연구자들은 이 연구 설계가 약물 요법이 인슐린, 포도당, HbA1c, 공복 지질 프로파일 및 식욕 조절 호르몬과 같은 내피 및 생화학적 매개변수에 영향을 미치는지 여부를 식별할 수 있다고 믿습니다. 후자는 최근 비만, 대사 증후군, 당뇨병을 치료하고 심혈관 질환 위험을 줄이기 위해 식욕 관리 경로를 수정하는 인크레틴과 같은 여러 당뇨병 약물에 특히 초점을 맞추고 있습니다.

동맥 경직도 측정은 연구자에게 내피 기능 및 혈관 건강에 대한 중요한 데이터를 제공하는 비침습적 절차입니다. 증가된 동맥 경화는 말초 저항 증가의 존재를 나타내며 명백한 수축기 및 확장기 고혈압의 발생을 예측합니다.

EPC 기능 연구는 다른 임상 시험에서 입증된 것처럼 생화학 및 동맥 경화와 음의 상관관계를 가질 것으로 예상됩니다. 2차 결과 측정으로서의 생화학 및 동맥 경화 데이터는 1차 결과 측정에서 얻은 결과 및 결론을 검증하는 데 도움이 됩니다.

모두 함께 조사자들은 내피 건강, 대사 매개변수 및 동맥 경화에 대한 귀중한 정보를 제공하면서도 대체로 비침습적인 내피 기능에 미치는 영향을 살펴보는 HIV 약물에 대한 연구를 설계했습니다. 연구 모집단은 HbA1C가 6.5% 미만인(알려진 당뇨병 병력이 없는 대상) 40-70세의 HIV 양성 환자, 남성 대상자(EPC 기반 분석 동안 성별 차이를 피하기 위해)입니다. 연구 팀은 적어도 1년 동안 안정적인 HIV 요법을 받은 각 그룹(A,B,C)에서 10명의 피험자를 등록할 것입니다. 총 등록: 30명의 환자.

혁신: 이것은 HIV 피험자의 심혈관 대사 질환의 다양한 구성 요소와 HIV 약물 요법의 역할을 살펴보는 혁신적인 연구입니다. NIH는 이 주제에 관심이 있으며 정보 부족을 나타내는 이 주제에 대한 현재 RFA를 가지고 있습니다. 우리의 연구 설계는 세포, 생화학 및 생물 물리적 구성 요소를 결과 측정으로 결합하므로 독특합니다.

연구 가설 연구자들은 이러한 HIV 요법(A, B 또는 C) 사이에 대사 장애 및 내피 기능 장애의 정도에 차이가 있을 것이라고 가정합니다. 연구팀은 과체중 및 경증에서 중등도 비만(BMI 25.0-39.9)과 같은 알려진 심장 대사 질환 소인이 있는 당뇨병 없이 최소 1년 동안 A, B 또는 C 요법에 대한 HIV 피험자에 대한 단면 연구를 수행할 계획입니다. 그러나 확립된 관상동맥 또는 뇌혈관 사건이 없는 경우