Vaikutus HIV-lääkkeisiin EPC-soluihin

Aineenvaihdunta- ja endokriiniset häiriöt, mukaan lukien insuliiniresistenssi, diabetes ja dyslipidemia, ovat olleet merkittävä huolenaihe ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneilla yksilöillä. HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä voi olla kiihtyneen ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (CVD) ja metabolisen oireyhtymän riski. Itse HIV-infektio ja ensimmäisen sukupolven antiretroviraaliset (ART) hoidot on liitetty rasvakudoksen/lipodystrofisiin muutoksiin ja glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntahäiriöihin. Uusimmat tiedot viittaavat siihen, että immuuniaktivaatiolla ja kroonisesta HIV-infektiosta johtuvalla tulehduksella voi olla tärkeä rooli HIV:hen liittyvissä aineenvaihduntahäiriöissä. Kun otetaan huomioon ART:n viimeaikainen kehitys, yhä useammat HIV-tartunnan saaneet henkilöt ovat virologisesti hallinnassa ja elävät pidempään. sellaisenaan HIV:hen liittyvän sairastuvuuden kehityskulku on siirtynyt yhdestä ensisijaisesti akuuteista opportunistisista infektioista ja immuunipuutoksesta/häiriöstä sellaiseen, joka sisältää kroonisia metabolisia komplikaatioita, kuten CVD. Siksi on tärkeää havaita nykyisten HIV-lääkkeiden vaikutus endoteelin toimintahäiriöihin ja sydän-aineenvaihdunnan terveyteen.

Endoteeliprogenitorisolut (EPC) ovat vakiintunut biomarkkeri kardiovaskulaaristen riskien mittaamiseen. EPC:t on määritelty CD34+-soluiksi, jolloin ne tunnistavat määritellyn homogeenisen populaation heterogeenisistä ääreisverestä peräisin olevista mononukleaarisista soluista. Me ja muut olemme aiemmin osoittaneet, että EPC:t voivat toimia solun biomarkkerina, joka on luotettavampi kuin plasmapohjaiset markkerit CVD-riskin arvioinnissa. Vaikka näitä tutkimuksia ei suunnattu erityisesti HIV-positiiviseen populaatioon, voidaan olettaa, että CD34+-solut toimivat tehokkaana biomarkkerina endoteelitoiminnalle tässä kiinnostavassa populaatiossa.

Mitä tulee HIV-hoitoon, HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden ensimmäinen hoito-ohjelma sisältää yleensä kaksi NRTI-lääkettä sekä INSTI-, NNRTI- tai proteaasi-inhibiittori, joka on tehostettu joko kobisistaatilla tai ritonaviiriga. Aiemmin proteaasi-inhibiittorit, kuten indinaviiri, ja käänteiskopioijaentsyymin estäjät, kuten AZT tai d4t, ovat olleet osallisena mitokondrioiden toimintahäiriöissä ja oksidatiivisessa stressissä, muuttuneessa adipogeneesissä ja erilaistumisessa sekä heikentyneessä glukoosin ja lipidien homeostaasissa. Uudemmilla ART-aineilla on oletettu olevan pienempi vaikutus metabolisiin parametreihin. Nämä uudemmat aineet voivat kuitenkin laukaista huonosti ymmärrettyjä prosesseja, joilla voi olla negatiivinen vaikutus endoteeliin ja lukuisiin aineenvaihduntareitteihin.

Nykyisten yleisesti käytettyjen hoito-ohjelmien perusteella (2017–2018 ART-ohjeet) ryhmiimme kuuluvat NRTI-lääkkeet, kuten TAF (tenofoviirialafenamidi) tai TDF (tenofoviiridisoproksiilifumaraatti), sekä yksi seuraavista:

1: NNRTI (ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä, rilpiviriini (ryhmä A) 2. tehostettu proteaasi-inhibiittori: Prezcobix- [darunaviiri + kobisistaattiyhdistelmä] (ryhmä B) ja 3: integraasi-inhibiittori (dolutegraviiri) (ryhmä C) Lisäämme integraasi-inhibiittorin, koska näistä aineista on tullut suosituin aloitushoito vasta-tartunnan saaneille henkilöille. Välttääksemme lääkityksen vaikutusta kolmen ryhmän sisällä olemme tunnistaneet erityisiä lääkkeitä kussakin luokassa.

Merkitys: Vaikka metabolisten/endokriinisten komplikaatioiden etiologia HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä viremisen hallinnasta huolimatta on huonosti ymmärretty, se liittyy todennäköisimmin isäntä-, virus- ja ART-tekijöiden vuorovaikutukseen ja infektion pitkäaikaisten seurausten monimutkaisiin yhteisvaikutuksiin. , krooninen ART ja taustalla oleva tulehdusprosessi. Kuten aiemmin mainittiin, tietyt ART:t ovat herättäneet huolta aineenvaihdunnan toimintahäiriöistä, kuten PI:t, ja on tärkeää määrittää, edistävätkö muut yhdistelmälääkkeet endoteelin ja metabolisen häiriön mahdollisuuksia vai vähentävätkö ne.

Odottaessa parannuskeinoa tai rokotetta HIV-tartunnan ehkäisemiseksi on olemassa vahva tarve vähentää HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden pitkäaikaista sairastuvuutta sekä saavuttamalla virussuppressio että rajoittamalla HIV- ja/tai ART-komplikaatioita, varsinkin kun Maailman terveysjärjestön nykyiset suuntaviivat suosittelevat. kaikkien HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden hoitaminen ART:lla. ) Endoteelin toiminnan havaitsemiseksi kokoveren mononukleaarisista soluista peräisin oleva EPC-tutkimus on erittäin sopiva. Tutkija on osoittanut, että geenin ilmentyminen EPC:issä muuttuu kahden viikon sisällä interventiosta, kuten aerobisesta harjoituksesta. Toisaalta seerumin biomarkkerien muuttuminen interventiota seuranneeksi kestää yleensä paljon kauemmin. Vaurioituneen endoteelin parakriininen vaikutus on toissijainen geenin ilmentymismuutoksiin, jotka ovat muuttuneet progenitorisoluissa useita kuukausia ennen havaittavia muutoksia seerumipohjaisissa biomarkkereissa, kuten endoteelipohjaisissa tulehdusmarkkereissa. Kun seerumin tulehdusmarkkerit ovat kohonneet, se viittaa siihen, että endoteeli on jo vaurioitunut/tulehtunut, mahdollisesti peruuttamattomasti.

EPC:t ovat tulevaisuuden endoteeli, joten EPC:iden tutkiminen auttaa tutkijoita ennustamaan intervention (kuten lääkityksen tai harjoituksen) vaikutusta endoteelin tulevaisuuteen ja endoteelin toimintaan. Niiden päätehtävä on siirtyä vasteena kemotaktiselle tekijälle, kuten SDF1-alfalle, vaurioituneen tai toimintahäiriöisen endoteelin korjaamiseksi. Normaalissa tapahtumien kulussa EPC:t siirtyvät kypsään endoteeliin ja korvaavat endoteelisolut normaalin solukuolemasyklin tai ohjelmoidun apoptoosin jälkeen. Valitettavasti liikalihavuus ja HIV, jotka molemmat ovat pro-inflammatorisia, korkeareaktiivisia happilajeja (ROS) aiheuttavia tautiprosesseja, kuluttavat kroonisesti EPC-populaatiota säätelemällä p53:n välittämiä apoptoottisia reittejä.

Kroonisen aineenvaihduntahäiriön ja siihen liittyvän sydän- ja verisuonitautien riskiin johtavan endoteelin toimintahäiriön solumekanismin (mekanismeja) ymmärtämiseksi HIV-potilailla on hyödyllistä tutkia ääreisverestä peräisin olevia endoteelisoluja (EPC, CD34+ -soluja) yhdessä solujen kanssa. biokemiaa, kolmella eri hoito-ohjelmalla ja selvittää niiden vaikutukset endoteeliin.

Tutkijat uskovat, että tämä tutkimussuunnitelma mahdollistaa sen, että voidaan havaita, onko lääkitysohjelmilla vaikutusta endoteeliin ja biokemiallisiin parametreihin, kuten insuliiniin, glukoosiin, HbA1c:hen, paasto-lipidiprofiiliin ja myös ruokahalua sääteleviin hormoneihin. Jälkimmäinen on ollut viime aikoina erityisen huomion kohteena useissa diabeteslääkkeissä, kuten inkretiineissa, jotka muokkaavat ruokahalun hallintaa lihavuuden, metabolisen oireyhtymän, diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien riskin vähentämiseksi.

Valtimojäykkyyden mittaus on ei-invasiivinen toimenpide, joka tarjoaa tutkijoille tärkeää tietoa endoteelin toiminnasta ja verisuonten terveydestä. Lisääntynyt valtimon jäykkyys osoittaa lisääntynyttä perifeeristä vastusta ja ennustaa selvän systolisen ja diastolisen verenpaineen kehittymistä.

On odotettavissa, että EPC-toimintatutkimuksilla olisi negatiivinen korrelaatio biokemian ja valtimoiden jäykkyyden kanssa, kuten muissa kliinisissä kokeissa on osoitettu. Biokemian ja valtimoiden jäykkyyden tiedot toissijaisena tulosmittauksena auttaisivat validoimaan tuloksia ja päätelmiä, jotka on saatu ensisijaisista tulosmittauksista.

Yhdessä tutkijat ovat suunnitelleet tutkimuksen HIV-lääkityksestä, jossa tarkastellaan niiden vaikutusta endoteelin toimintaan, joka on suurelta osin ei-invasiivinen, mutta antaa arvokasta tietoa endoteelin terveydestä, aineenvaihduntaparametreista ja valtimoiden jäykkyydestä. Tutkimuspopulaatio on HIV-positiivisia potilaita, 40-70-vuotiaita, vain miehiä (sukupuolierojen välttämiseksi EPC-pohjaisen analyysin aikana), joiden HbA1C on alle 6,5 % (henkilöt, joilla ei ole tiedossa olevaa diabetesta). Tutkimusryhmä ottaa mukaan 10 koehenkilöä kustakin ryhmästä (A, B, C), jotka ovat olleet vakaassa HIV-ohjelmassa vähintään vuoden ajan. Yhteensä ilmoittautuneita: 30 potilasta.

Innovaatio: Tämä on innovatiivinen tutkimus, jossa tarkastellaan HIV-potilaiden sydän-aineenvaihduntasairauksien eri osia ja HIV-lääkitysohjelmien roolia. NIH on kiinnostunut tästä aiheesta ja sillä on tämänhetkinen RFA tästä aiheesta, mikä osoittaa tiedon puutteen. Tutkimussuunnitelmamme on ainutlaatuinen, koska siinä yhdistyvät solu-, biokemialliset ja biofysikaaliset komponentit tulosmittauksina.

TUTKIMUSHYPOTEESI Tutkijat olettavat, että näissä HIV-hoito-ohjelmissa (A, B tai C) on eroja aineenvaihduntahäiriöiden ja endoteelin toimintahäiriöiden asteessa. Ryhmä aikoo suorittaa poikkileikkaustutkimuksen HIV-potilailla A-, B- tai C-hoito-ohjelmilla vähintään vuoden ajan ilman diabetesta, joilla on tunnettu sydän-aineenvaihduntasairauksille alttius, kuten ylipaino ja lievä tai kohtalainen lihavuus (BMI 25,0-39,9). mutta joilla ei ole todettua sepelvaltimo- tai aivoverisuonitapahtumaa