Effet des médicaments anti-VIH sur les cellules EPC

Les perturbations métaboliques et endocriniennes, y compris la résistance à l'insuline, le diabète et la dyslipidémie, ont été une préoccupation importante chez les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les personnes infectées par le VIH peuvent présenter un risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse accélérée (MCV) et de syndrome métabolique. L'infection par le VIH elle-même et les thérapies antirétrovirales de première génération (ART) ont été associées à des modifications du tissu adipeux/lipodystrophique et à des troubles du métabolisme du glucose et des lipides. Des données plus récentes suggèrent que l'activation immunitaire et l'inflammation de l'infection chronique par le VIH pourraient jouer un rôle important dans le dysfonctionnement métabolique associé au VIH. Compte tenu des progrès récents de l'ART, un nombre croissant de personnes infectées par le VIH sont virologiquement contrôlées et vivent plus longtemps ; en tant que telle, la trajectoire de la morbidité associée au VIH est passée d'une infection opportuniste principalement aiguë et d'un déficit/dysfonctionnement immunitaire à une qui inclut des complications métaboliques chroniques telles que les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de discerner l'effet des médicaments anti-VIH actuels sur la dysfonction endothéliale et la santé cardio-métabolique.

Les cellules progénitrices endothéliales (EPC) sont un biomarqueur établi pour les mesures des résultats du risque cardiovasculaire. Les EPC ont été définies comme des cellules CD34+ identifiant ainsi une population homogène définie à partir de cellules mononucléaires hétérogènes dérivées du sang périphérique. Nous et d'autres avons déjà montré que les EPC peuvent agir comme un biomarqueur cellulaire plus fiable que les marqueurs plasmatiques pour l'estimation du risque de MCV. Bien que ces études n'aient pas été spécifiquement dirigées vers la population séropositive, on peut postuler que les cellules CD34+ agiront comme un biomarqueur efficace pour la fonction endothéliale dans cette population d'intérêt.

En ce qui concerne les régimes de traitement du VIH, en général, le régime initial pour les personnes infectées par le VIH comprend généralement deux INTI plus un INSTI, un INNTI ou un IP boosté avec du cobicistat ou du ritonavir. Auparavant, les inhibiteurs de la protéase tels que l'indinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse tels que l'AZT ou le d4t ont été impliqués dans le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif, l'altération de l'adipogenèse et de la différenciation et l'altération de l'homéostasie du glucose et des lipides. Il a été suggéré que les nouveaux agents ART ont moins d'impact sur les paramètres métaboliques. Cependant, ces nouveaux agents peuvent déclencher des processus mal compris qui peuvent avoir un impact négatif sur l'endothélium et de nombreuses voies métaboliques.

Sur la base des schémas thérapeutiques actuels couramment utilisés (directives TAR 2017-2018), nos groupes incluront des INTI tels que le TAF (ténofovir alafénamide) ou le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil) plus l'un des éléments suivants :

1 : un INNTI (Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, Rilpivirine (Groupe A) 2. un Inhibiteur de protéase boosté : Prezcobix- [association darunavir+cobicistat] (Groupe B), et 3 : un inhibiteur de l'intégrase (dolutégravir) (Groupe C) Nous incluons un inhibiteur de l'intégrase parce que ces agents sont devenus le régime initial le plus populaire pour les personnes nouvellement infectées par le VIH. Pour éviter l'effet des médicaments au sein des trois groupes, nous avons identifié des médicaments spécifiques au sein de chaque classe.

Signification : Bien que l'étiologie des complications métaboliques/endocriniennes chez les personnes infectées par le VIH malgré le contrôle virémique soit mal comprise, elle est très probablement liée à l'interaction des facteurs hôtes, viraux et ART et aux interactions complexes entre les conséquences à long terme de l'infection , la TAR chronique et le processus inflammatoire sous-jacent. Comme mentionné précédemment, certains ART ont soulevé des inquiétudes concernant le dysfonctionnement métabolique, comme les IP, et il est important de déterminer si d'autres médicaments combinés favorisent ou réduisent les risques de dérégulation endothéliale et métabolique.

Dans l'attente d'un traitement ou d'un vaccin pour prévenir le VIH, il existe un fort besoin de réduire la morbidité à long terme chez les personnes infectées par le VIH à la fois en obtenant une suppression virale et en limitant les complications liées au VIH et/ou au TAR, d'autant plus que les directives actuelles de l'Organisation mondiale de la santé recommandent traiter toutes les personnes infectées par le VIH avec un TAR. ) Pour discerner la fonction endothéliale, l'étude EPC dérivée des cellules mononucléaires du sang total est très appropriée. L'investigateur a démontré que l'expression des gènes dans les EPC change dans les deux semaines suivant une intervention telle que l'exercice aérobique. D'autre part, les biomarqueurs sériques mettent généralement beaucoup plus de temps à changer après une intervention. L'effet paracrine de l'endothélium endommagé est secondaire aux modifications de l'expression génique qui ont été altérées dans les cellules progénitrices plusieurs mois avant les modifications perceptibles des biomarqueurs sériques tels que les marqueurs inflammatoires à base d'endothélium. Lorsque les marqueurs inflammatoires sériques sont élevés, cela suggère que l'endothélium est déjà endommagé/enflammé, peut-être de manière irréversible.

Les EPC sont le futur endothélium, donc l'étude des EPC aide les enquêteurs à prédire l'effet d'une intervention (telle qu'un médicament ou un exercice) sur l'avenir de l'endothélium et de la fonction endothéliale. Leur fonction première est de migrer en réponse à un facteur chimiotactique tel que SDF1 alpha, afin de réparer l'endothélium endommagé ou dysfonctionnel. Dans le cours normal des événements, les EPC passent à l'endothélium mature et remplacent les cellules endothéliales après un cycle de mort cellulaire normal ou une apoptose programmée. Malheureusement, l'obésité et le VIH, qui sont tous deux des processus pathologiques pro-inflammatoires à haute teneur en espèces réactives de l'oxygène (ROS), épuisent de manière chronique la population d'EPC en régulant à la hausse les voies apoptotiques médiées par p53.

Afin de comprendre le(s) mécanisme(s) cellulaire(s) du dysfonctionnement métabolique chronique et du dysfonctionnement endothélial associé conduisant à un risque de maladie cardiovasculaire, chez les patients infectés par le VIH, il sera utile d'étudier les cellules progénitrices endothéliales dérivées du sang périphérique (EPC, cellules CD34+) ainsi que biochimie, sur trois schémas thérapeutiques différents et établir leurs effets sur l'endothélium.

Les enquêteurs pensent que cette conception de l'étude permet de déterminer si les régimes médicamenteux ont un effet sur l'endothélium et les paramètres biochimiques tels que l'insuline, le glucose, l'HbA1c, le profil lipidique à jeun et également les hormones de contrôle de l'appétit. Ce dernier a fait l'objet d'une attention particulière ces derniers temps avec plusieurs médicaments contre le diabète, tels que les incrétines qui modifient la voie de gestion de l'appétit pour traiter l'obésité, le syndrome métabolique, le diabète et réduire le risque de maladie cardiovasculaire.

La mesure de la rigidité artérielle est une procédure non invasive qui fournit aux enquêteurs des données importantes sur la fonction endothéliale et la santé vasculaire. Une rigidité artérielle accrue indique la présence d'une résistance périphérique accrue et prédit le développement d'une hypertension systolique et diastolique manifeste.

On s'attend à ce que les études de la fonction EPC aient une corrélation négative avec la biochimie et la rigidité artérielle, comme démontré dans d'autres essais cliniques. Les données de biochimie et de rigidité artérielle en tant que mesure de résultat secondaire aideraient à valider les résultats et les conclusions obtenus à partir des mesures de résultat primaires.

Tous ensemble, les chercheurs ont conçu une étude sur les médicaments contre le VIH en examinant leur effet sur la fonction endothéliale qui est en grande partie non invasive mais qui donne des informations précieuses sur la santé endothéliale, les paramètres métaboliques et la rigidité artérielle. La population étudiée est constituée de patients séropositifs, âgés de 40 à 70 ans, de sexe masculin uniquement (pour éviter les différences de sexe lors de l'analyse basée sur l'EPC), avec une HbA1C inférieure à 6,5 % (sujets sans antécédent connu de diabète). L'équipe de l'étude recrutera 10 sujets de chaque groupe (A, B, C) qui ont suivi un régime anti-VIH stable pendant au moins un an. Effectif total : 30 patients.

Innovation : Il s'agit d'une étude novatrice portant sur différentes composantes de la maladie cardio-métabolique chez les sujets séropositifs et sur le rôle que jouent les schémas thérapeutiques anti-VIH. Le NIH s'intéresse à ce sujet et a un RFA en cours sur ce sujet indiquant un manque d'informations. Notre conception d'étude est unique car elle combine des composants cellulaires, biochimiques et biophysiques comme mesures de résultats.

HYPOTHÈSE DE RECHERCHE Les investigateurs émettent l'hypothèse que parmi ces régimes anti-VIH (A, B ou C), il y aura des différences dans le degré de dérangement métabolique et de dysfonctionnement endothélial. L'équipe prévoit d'entreprendre une étude transversale sur des sujets séropositifs sous régimes A, B ou C pendant au moins un an, sans diabète, avec une prédisposition connue aux maladies cardio-métaboliques telles que le surpoids et l'obésité légère à modérée (IMC 25,0-39,9), mais sans événement coronarien ou cérébrovasculaire établi