Efeito sobre medicamentos para HIV em células EPC

Perturbações metabólicas e endócrinas, incluindo resistência à insulina, diabetes e dislipidemia, têm sido uma preocupação significativa em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos infectados pelo HIV podem estar em risco de doença cardiovascular aterosclerótica acelerada (DCV) e síndrome metabólica. A própria infecção pelo HIV e as terapias antirretrovirais (ART) de primeira geração têm sido associadas a alterações do tecido adiposo/lipodistrófico e distúrbios do metabolismo da glicose e lipídios. Dados mais recentes sugerem que a ativação imune e a inflamação da infecção crônica pelo HIV podem desempenhar um papel importante na disfunção metabólica associada ao HIV. Dados os recentes avanços na TARV, um número crescente de indivíduos infectados pelo HIV são controlados virologicamente e vivem mais tempo; como tal, a trajetória da morbidade associada ao HIV mudou de uma de infecções oportunistas principalmente agudas e deficiência/disfunção imunológica para uma que inclui complicações metabólicas crônicas, como DCV. Portanto, é importante discernir o efeito dos medicamentos atuais para o HIV na disfunção endotelial e na saúde cardiometabólica.

As células progenitoras endoteliais (EPCs) são um biomarcador estabelecido para medidas de resultados de risco cardiovascular. As EPCs foram definidas como células CD34+, identificando assim uma população homogênea definida de células mononucleares heterogêneas derivadas do sangue periférico. Nós e outros mostramos anteriormente que as EPCs podem atuar como um biomarcador celular mais confiável do que marcadores baseados em plasma para estimativa de risco de DCV. Embora esses estudos não tenham sido direcionados especificamente para a população HIV positiva, pode-se postular que as células CD34+ atuarão como um biomarcador eficiente para a função endotelial nessa população de interesse.

Em relação aos regimes de tratamento para o HIV, em geral, o regime inicial para indivíduos infectados pelo HIV geralmente inclui dois NRTIs mais um INSTI, um NNRTI ou um IP reforçado com cobicistate ou ritonavir. Anteriormente, os inibidores da protease, como o indinavir, e os inibidores da transcriptase reversa, como o AZT ou o d4t, foram implicados na disfunção mitocondrial e no estresse oxidativo, alteração da adipogênese e diferenciação e comprometimento da homeostase lipídica e da glicose. Sugere-se que agentes ART mais recentes tenham menor impacto nos parâmetros metabólicos. No entanto, esses agentes mais novos podem desencadear processos mal compreendidos que podem ter um impacto negativo no endotélio e em várias vias metabólicas.

Com base nos regimes atuais que são comumente usados ​​(diretrizes ART 2017-2018), nossos grupos incluirão NRTI como TAF (tenofovir alafenamida) ou TDF (tenofovir disoproxil fumarato) mais um dos seguintes:

1: um NNRTI (inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, Rilpivirina (Grupo A) 2. um Inibidor de Protease potencializado: Prezcobix- [combinação de darunavir+cobicistat] (Grupo B) e 3: um inibidor da Integrase (dolutegravir) (Grupo C) Estamos incluindo um inibidor de integrase porque esses agentes se tornaram o regime inicial mais popular para indivíduos recém-infectados pelo HIV. Para evitar o efeito da medicação dentro dos três grupos, identificamos drogas específicas dentro de cada classe.

Significado: Embora a etiologia das complicações metabólicas/endócrinas em indivíduos infectados pelo HIV, apesar do controle virêmico, seja pouco compreendida, é mais provável que esteja relacionada à interação de fatores do hospedeiro, vírus e TARV e as interações complexas entre as consequências a longo prazo da infecção , ART crônica e o processo inflamatório subjacente. Conforme mencionado anteriormente, certas ARTs levantaram preocupações sobre disfunção metabólica, como os IPs, e é importante determinar se outras medicações combinadas promovem ou reduzem as chances de desregulação endotelial e metabólica.

Na pendência de uma cura ou vacina para prevenir o HIV, existe uma forte necessidade de reduzir a morbidade de longo prazo em indivíduos infectados pelo HIV, tanto alcançando a supressão viral quanto limitando as complicações relacionadas ao HIV e/ou TARV, especialmente porque as diretrizes atuais da Organização Mundial da Saúde recomendam tratando todos os indivíduos infectados pelo HIV com TARV. ) Para discernir a função endotelial, o estudo de CPE derivado de células mononucleares de sangue total é muito apropriado. O investigador demonstrou que a expressão gênica em EPCs muda dentro de duas semanas após uma intervenção, como exercício aeróbico. Por outro lado, os biomarcadores séricos geralmente levam muito mais tempo para mudar devido a uma intervenção. O efeito parácrino do endotélio danificado é secundário a alterações na expressão gênica que foram alteradas nas células progenitoras vários meses antes de alterações discerníveis em biomarcadores baseados no soro, como marcadores inflamatórios baseados no endotélio. Quando os marcadores inflamatórios séricos estão elevados, isso sugere que o endotélio já está danificado/inflamado, possivelmente de forma irreversível.

As EPCs são o futuro endotélio, portanto, estudar as EPCs ajuda os investigadores a prever o efeito de uma intervenção (como um medicamento ou exercício) no futuro do endotélio e da função endotelial. Sua principal função é migrar em resposta a um fator quimiotático como SDF1 alfa, a fim de reparar o endotélio danificado ou disfuncional. No curso normal dos eventos, as EPCs passam para o endotélio maduro e substituem as células endoteliais após o ciclo normal de morte celular ou apoptose programada. Infelizmente, a obesidade e o HIV, ambos sendo pró-inflamatórios, processos de doenças altamente reativas de oxigênio (ROS), esgotam cronicamente a população de EPC ao aumentar as vias apoptóticas mediadas por p53.

Para entender o(s) mecanismo(s) celular(is) da disfunção metabólica crônica e disfunção endotelial associada levando ao risco de doença cardiovascular, em pacientes com HIV, será útil estudar as células progenitoras endoteliais derivadas do sangue periférico (CPE, células CD34+) juntamente com bioquímica, em três regimes de tratamento diferentes e estabelecer seus efeitos sobre o endotélio.

Os investigadores acreditam que este desenho de estudo permite discernir se os regimes de medicação têm efeito no endotélio e nos parâmetros bioquímicos, como insulina, glicose, HbA1c, perfil lipídico em jejum e também hormônios controladores do apetite. Este último tem estado particularmente em foco ultimamente com vários medicamentos para diabetes, como as incretinas, que modificam a via de controle do apetite para tratar obesidade, síndrome metabólica, diabetes e reduzir o risco de doença cardiovascular.

A medida da rigidez arterial é um procedimento não invasivo que fornece aos investigadores dados importantes sobre a função endotelial e a saúde vascular. O aumento da rigidez arterial indica a presença de aumento da resistência periférica e prediz o desenvolvimento de hipertensão sistólica e diastólica evidente.

Espera-se que os estudos de função da EPC tenham uma correlação negativa com a bioquímica e a rigidez arterial, conforme demonstrado em outros ensaios clínicos. Os dados bioquímicos e de rigidez arterial como medida de resultado secundário ajudariam a validar os resultados e as conclusões obtidas das medidas de resultado primário.

Juntos, os investigadores projetaram um estudo sobre a medicação para o HIV, observando seu efeito na função endotelial, que é amplamente não invasivo, mas fornece informações valiosas sobre a saúde endotelial, parâmetros metabólicos e rigidez arterial. A população do estudo são pacientes HIV positivos, 40-70 anos, apenas indivíduos do sexo masculino (para evitar diferenças de gênero durante a análise baseada em EPC), com HbA1C inferior a 6,5% (indivíduos sem histórico conhecido de diabetes). A equipa de estudo irá inscrever 10 indivíduos de cada grupo (A,B,C) que tenham estado num regime de VIH estável durante pelo menos um ano. Inscrição total: 30 pacientes.

Inovação: Este é um estudo inovador que analisa diferentes componentes da doença cardiometabólica em indivíduos com HIV e o papel que os regimes de medicação para o HIV desempenham. O NIH está interessado neste tópico e tem um RFA atual sobre este tópico, indicando falta de informação. Nosso desenho de estudo é único, pois combina componentes celulares, bioquímicos e biofísicos como medidas de resultados.

HIPÓTESE DE PESQUISA Os investigadores levantam a hipótese de que entre esses regimes de HIV (A, B ou C) haverá diferenças no grau de desarranjo metabólico e disfunção endotelial. A equipe planeja realizar um estudo transversal em indivíduos com HIV em regimes A, B ou C por pelo menos um ano, sem diabetes, com predisposição conhecida a doenças cardiometabólicas, como sobrepeso e obesidade leve a moderada (IMC 25,0-39,9), mas sem evento coronariano ou cerebrovascular estabelecido