Effekt på HIV-medisiner på EPC-celler

Metabolske og endokrine forstyrrelser inkludert insulinresistens, diabetes og dyslipidemi har vært av betydelig bekymring hos individer som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV). HIV-infiserte individer kan ha risiko for akselerert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (CVD) og metabolsk syndrom. HIV-infeksjon i seg selv og førstegenerasjons antiretrovirale (ART) behandlinger har vært assosiert med fettvev/lipodystrofiske endringer og forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen. Nyere data tyder på at immunaktivering og betennelse fra kronisk HIV-infeksjon kan spille en viktig rolle i HIV-assosiert metabolsk dysfunksjon. Gitt de siste fremskrittene innen ART, er et økende antall HIV-infiserte individer virologisk kontrollert og lever lenger; som sådan har banen for HIV-assosiert sykelighet endret seg fra en av primært akutte opportunistiske infeksjoner og immunsvikt/dysfunksjon til en som inkluderer kroniske metabolske komplikasjoner som CVD. Det er derfor viktig å se effekten av gjeldende HIV-medisiner på endoteldysfunksjon og kardiometabolsk helse.

Endoteliale stamceller (EPCs), er en etablert biomarkør for kardiovaskulære risikoutfallsmål. EPC-er har blitt definert som CD34+-celler og identifiserer derved en definert homogen populasjon fra heterogene mononukleære celler avledet av perifert blod. Vi og andre har tidligere vist at EPC-er kan fungere som en cellulær biomarkør som er mer pålitelig enn plasmabaserte markører for CVD-risikoestimering. Selv om disse studiene ikke var spesifikt rettet mot HIV-positive populasjoner, kan man postulere at CD34+-celler vil fungere som en effektiv biomarkør for endotelfunksjon i denne populasjonen av interesse.

Når det gjelder behandlingsregimer for HIV, generelt inkluderer det første regimet for HIV-infiserte individer vanligvis to NRTIer pluss en INSTI, en NNRTI eller en PI boostet med enten kobicistat eller ritonavir. Tidligere har proteasehemmere som indinavir og revers transkriptasehemmere som AZT eller d4t vært involvert i mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress, endret adipogenese og differensiering, og svekket glukose- og lipidhomeostase. Nyere ART-midler har blitt foreslått å ha mindre innvirkning på metabolske parametere. Imidlertid kan disse nyere midlene utløse dårlig forstått prosesser som kan ha en negativ innvirkning på endotelet og en rekke metabolske veier.

Basert på gjeldende regimer som er ofte brukt (2017-2018 ART-retningslinjer), vil gruppene våre inkludere NRTI som TAF (tenofoviralafenamid) eller TDF (tenofovirdisoproksilfumarat) pluss ett av følgende:

1: en NNRTI (ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer, rilpivirin (gruppe A) 2. en boostet proteasehemmer: Prezcobix- [darunavir+kobicistat kombinasjon] (gruppe B), og 3: en integrasehemmer (dolutegravir) (gruppe C) Vi inkluderer en integrasehemmer fordi disse midlene har blitt det mest populære innledende regimet for nylig infiserte HIV-individer. For å unngå effekt av medisiner innenfor de tre gruppene har vi identifisert spesifikke legemidler innenfor hver klasse.

Betydning: Selv om etiologien til metabolske/endokrine komplikasjoner hos HIV-infiserte individer til tross for viremisk kontroll er dårlig forstått, er det mest sannsynlig relatert til samspillet mellom verts-, virus- og ART-faktorer og de komplekse interaksjonene mellom de langsiktige konsekvensene av infeksjon , kronisk ART og den underliggende inflammatoriske prosessen. Som nevnt før har visse ART-er reist bekymring for metabolsk dysfunksjon som PI-ene, og det er viktig å avgjøre om andre kombinasjonsmedisiner fremmer eller reduserer sjansene for endotel- og metabolsk dysregulering.

I påvente av en kur eller vaksine for å forhindre HIV, eksisterer det et sterkt behov for å redusere langsiktig sykelighet hos HIV-infiserte individer både ved å oppnå viral undertrykkelse og begrense HIV- og/eller ART-relaterte komplikasjoner, spesielt siden den nåværende Verdens helseorganisasjons retningslinjer anbefaler behandler alle HIV-infiserte individer med ART. ) For å skjelne endotelfunksjon er en EPC-studie avledet av mononukleære celler i helblod svært passende. Etterforskeren har vist at genuttrykk i EPC-er endres innen to uker etter en intervensjon som aerob trening. På den annen side tar serumbiomarkører vanligvis mye lengre tid å endre sekundært til en intervensjon. Den parakrine effekten av skadet endotel er sekundær til genuttrykksendringer som har blitt endret i stamceller flere måneder i forkant av merkbare endringer i serumbaserte biomarkører som endotelbaserte inflammatoriske markører. Når serum inflammatoriske markører er forhøyede, tyder det på at endotelet allerede er skadet/betent, muligens irreversibelt.

EPC-er er fremtidens endotel, derfor hjelper det å studere EPC-er etterforskerne med å forutsi effekten av en intervensjon (som en medisin eller trening) på fremtiden for endotel og endotelfunksjon. Deres viktigste funksjon er å migrere som svar på en kjemotaktisk faktor som SDF1 alfa, for å reparere det skadede eller dysfunksjonelle endotelet. I det normale hendelsesforløpet går EPC-er over til modent endotel og erstatter endotelceller etter normal celledødssyklus eller programmert apoptose. Dessverre tømmer fedme og HIV, som begge er pro-inflammatoriske, høyreaktive oksygenarter (ROS) sykdomsprosesser, EPC-populasjonen kronisk ved å oppregulere apoptotiske veier mediert av p53.

For å forstå den cellulære mekanismen(e) av kronisk metabolsk dysfunksjon og tilhørende endotel dysfunksjon som fører til risiko for kardiovaskulær sykdom, hos pasienter med HIV, vil det være nyttig å studere de perifere blodavledede endotelceller (EPC, CD34+ celler) sammen med biokjemi, på tre forskjellige behandlingsregimer og etablere deres effekter på endotel.

Etterforskerne mener at denne studiedesignen gjør det mulig å se om medisinregimene har en effekt på endotel og biokjemiske parametere som insulin, glukose, HbA1c, fastende lipidprofil og også appetittkontrollerende hormoner. Sistnevnte har vært spesielt i fokus i det siste med flere diabetesmedisiner, slik som inkretinene som modifiserer appetittbehandlingsveien for å behandle fedme, metabolsk syndrom, diabetes og redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer.

Det arterielle stivhetsmålet er en ikke-invasiv prosedyre som gir etterforskerne viktige data om endotelfunksjon og vaskulær helse. Økt arteriell stivhet indikerer tilstedeværelse av økt perifer motstand og forutsier utvikling av åpenbar systolisk og diastolisk hypertensjon.

Det forventes at EPC-funksjonsstudier vil ha en negativ korrelasjon med biokjemi og arteriell stivhet som vist i andre kliniske studier. Dataene om biokjemi og arteriell stivhet som sekundært utfallsmål vil bidra til å validere resultater og konklusjoner oppnådd fra de primære utfallsmålene.

Til sammen har etterforskerne designet en studie om HIV-medisiner som ser på effekten deres på endotelfunksjonen som stort sett er ikke-invasiv, men som gir verdifull informasjon om endotelhelse, metabolske parametere og arteriell stivhet. Studiepopulasjonen er HIV-positive pasienter, 40-70 år, kun mannlige forsøkspersoner (for å unngå kjønnsforskjeller under EPC-basert analyse), med en HbA1C mindre enn 6,5 % (pasienter uten kjent diabeteshistorie). Studieteamet vil registrere 10 forsøkspersoner fra hver gruppe (A,B,C) som har vært på et stabilt HIV-regime i minst ett år. Totalt påmeldte: 30 pasienter.

Innovasjon: Dette er en nyskapende studie som ser på ulike komponenter av kardiometabolsk sykdom hos HIV-personer og rollen som HIV-medisineringsregimer spiller. NIH er interessert i dette emnet og har en aktuell RFA om dette emnet som indikerer mangel på informasjon. Studiedesignet vårt er unikt ettersom det kombinerer cellulære, biokjemiske og biofysiske komponenter som resultatmål.

FORSKNINGSHYPOTESE Etterforskerne antar at blant disse HIV-regimene (A, B eller C) vil det være forskjeller i graden av metabolsk forstyrrelse og endoteldysfunksjon. Teamet planlegger å gjennomføre en tverrsnittsstudie på HIV-personer på A-, B- eller C-regimer i minst ett år, uten diabetes, med kjent kardiometabolsk sykdomsdisposisjon som overvekt og mild til moderat fedme (BMI 25,0-39,9), men uten etablert koronar eller cerebrovaskulær hendelse