Effekt på HIV-medicin på EPC-celler

Metaboliske og endokrine forstyrrelser, herunder insulinresistens, diabetes og dyslipidæmi, har været af væsentlig bekymring hos individer, der er inficeret med humant immundefektvirus (HIV). HIV-smittede personer kan være i risiko for accelereret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (CVD) og metabolisk syndrom. HIV-infektion i sig selv og førstegenerations antiretrovirale (ART) behandlinger er blevet forbundet med fedtvæv/lipodystrofiske ændringer og forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen. Nyere data tyder på, at immunaktivering og inflammation fra kronisk HIV-infektion kan spille en vigtig rolle i HIV-associeret metabolisk dysfunktion. I betragtning af de seneste fremskridt inden for ART er et stigende antal HIV-inficerede individer virologisk kontrolleret og lever længere; som sådan er banen for HIV-associeret sygelighed skiftet fra en af ​​primært akutte opportunistiske infektioner og immundefekt/dysfunktion til en, der inkluderer kroniske metaboliske komplikationer såsom CVD. Det er derfor vigtigt at skelne effekten af ​​nuværende HIV-medicin på endotel dysfunktion og kardiometabolisk sundhed.

Endotheliale progenitorceller (EPC'er) er en etableret biomarkør for kardiovaskulære risikoresultatmål. EPC'er er blevet defineret som CD34+-celler og identificerer derved en defineret homogen population fra heterogene perifert blod-afledte mononukleære celler. Vi og andre har tidligere vist, at EPC'er kan fungere som en cellulær biomarkør, der er mere pålidelig end plasmabaserede markører til CVD-risikoestimering. Selvom disse undersøgelser ikke var specifikt rettet mod HIV-positiv population, kan man postulere, at CD34+-celler vil fungere som en effektiv biomarkør for endotelfunktion i denne population af interesse.

Hvad angår behandlingsregimer for HIV, omfatter den indledende behandlingsplan for HIV-inficerede individer normalt to NRTI'er plus en INSTI, en NNRTI eller en PI boostet med enten cobicistat eller ritonavir. Tidligere har proteasehæmmere såsom indinavir og revers transkriptasehæmmere såsom AZT eller d4t været impliceret i mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress, ændret adipogenese og differentiering og nedsat glukose- og lipidhomeostase. Nyere ART-midler er blevet foreslået at have mindre indflydelse på metaboliske parametre. Imidlertid kan disse nyere midler udløse dårligt forståede processer, der kan have en negativ indvirkning på endotel og adskillige metaboliske veje.

Baseret på nuværende regimer, der er almindeligt anvendt (2017-2018 ART-retningslinjer), vil vores grupper omfatte NRTI såsom TAF (tenofoviralafenamid) eller TDF (tenofovirdisoproxilfumarat) plus en af ​​følgende:

1: en NNRTI (ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, rilpivirin (gruppe A) 2. en boostet proteasehæmmer: Prezcobix- [darunavir+cobicistat kombination] (gruppe B), og 3: en integrasehæmmer (dolutegravir) (gruppe C) Vi inkluderer en integrasehæmmer, fordi disse midler er blevet det mest populære indledende regime for nyligt inficerede HIV-individer. For at undgå effekt af medicin inden for de tre grupper har vi identificeret specifikke lægemidler inden for hver klasse.

Betydning: Selvom ætiologien af ​​metaboliske/endokrine komplikationer hos HIV-inficerede individer trods viremisk kontrol er dårligt forstået, er det højst sandsynligt relateret til samspillet mellem værts-, virale og ART-faktorer og de komplekse interaktioner mellem de langsigtede konsekvenser af infektion , kronisk ART og den underliggende inflammatoriske proces. Som nævnt før har visse ART'er rejst bekymringer om metabolisk dysfunktion såsom PI'erne, og det er vigtigt at afgøre, om anden kombinationsmedicin fremmer eller reducerer chancerne for endotel- og metabolisk dysregulering.

I afventning af en kur eller vaccine for at forhindre HIV, er der et stort behov for at reducere langsigtet sygelighed hos HIV-inficerede individer både ved at opnå viral suppression og begrænse HIV- og/eller ART-relaterede komplikationer, især da den nuværende Verdenssundhedsorganisations retningslinjer anbefaler behandler alle HIV-smittede personer med ART. ) For at skelne endotelfunktion er mononukleær celleafledt fuldblodsundersøgelse meget passende. Efterforskeren har påvist, at genekspression i EPC'er ændres inden for to uger efter en intervention såsom aerob træning. På den anden side tager serumbiomarkører normalt meget længere tid at ændre sig sekundært til en intervention. Den parakrine effekt af beskadiget endotel er sekundær til genekspressionsændringer, der er blevet ændret i stamcellerne flere måneder forud for mærkbare ændringer i serumbaserede biomarkører, såsom endotelbaserede inflammatoriske markører. Når serum inflammatoriske markører er forhøjede, tyder det på, at endotelet allerede er beskadiget/betændt, muligvis irreversibelt.

EPC'er er fremtidens endotel, derfor hjælper undersøgelse af EPC'er efterforskerne med at forudsige effekten af ​​en intervention (såsom en medicin eller træning) på fremtiden for endotel og endotelfunktion. Deres primære funktion er at migrere som reaktion på en kemotaktisk faktor såsom SDF1 alfa, for at reparere det beskadigede eller dysfunktionelle endotel. I det normale hændelsesforløb overgår EPC'er til modent endotel og erstatter endotelceller efter normal celledødscyklus eller programmeret apoptose. Desværre udtømmer fedme og HIV, som begge er pro-inflammatoriske, højreaktive oxygenarter (ROS) sygdomsprocesser, kronisk EPC-populationen ved at opregulere apoptotiske veje medieret af p53.

For at forstå den eller de cellulære mekanismer af kronisk metabolisk dysfunktion og associeret endotel dysfunktion, der fører til risiko for kardiovaskulær sygdom, hos patienter med HIV, vil det være nyttigt at studere de perifere blod-afledte endoteliale progenitorceller (EPC, CD34+ celler) sammen med biokemi, på tre forskellige behandlingsregimer og fastslå deres virkninger på endotel.

Efterforskerne mener, at dette studiedesign gør det muligt at skelne, om medicinbehandlingerne har en effekt på endotel og biokemiske parametre såsom insulin, glucose, HbA1c, fastende lipidprofil og også appetitkontrollerende hormoner. Sidstnævnte har været særligt i fokus på det seneste med adskillige diabetesmedicin, såsom inkretinerne, der ændrer appetitstyringsvejen til at behandle fedme, metabolisk syndrom, diabetes og reducere risikoen for hjertekarsygdomme.

Det arterielle stivhedsmål er en ikke-invasiv procedure, som giver efterforskerne vigtige data om endotelfunktion og vaskulær sundhed. Øget arteriel stivhed indikerer tilstedeværelse af øget perifer modstand og forudsiger udvikling af åbenlys systolisk og diastolisk hypertension.

Det forventes, at EPC-funktionsundersøgelser vil have en negativ korrelation med biokemi og arteriel stivhed som vist i andre kliniske forsøg. Dataene om biokemi og arteriel stivhed som sekundært udfaldsmål ville hjælpe med at validere resultater og konklusioner opnået fra de primære udfaldsmål.

Tilsammen har efterforskerne designet et studie om HIV-medicin, der ser på deres effekt på endotelfunktionen, som stort set er ikke-invasiv, men som alligevel giver værdifuld information om endotelsundhed, metaboliske parametre og arteriel stivhed. Undersøgelsespopulationen er HIV-positive patienter, 40-70 år, kun mandlige forsøgspersoner (for at undgå kønsforskelle under EPC-baseret analyse), med en HbA1C på mindre end 6,5 % (personer uden kendt diabeteshistorie). Undersøgelsesholdet vil indskrive 10 forsøgspersoner fra hver gruppe (A,B,C), som har været på en stabil HIV-kur i mindst et år. Samlet tilmelding: 30 patienter.

Innovation: Dette er en innovativ undersøgelse, der ser på forskellige komponenter af kardiometabolisk sygdom hos HIV-personer og den rolle, som HIV-medicinske regimer spiller. NIH er interesseret i dette emne og har en aktuel RFA ude om dette emne, hvilket indikerer mangel på information. Vores undersøgelsesdesign er unikt, da det kombinerer cellulære, biokemiske og biofysiske komponenter som resultatmål.

FORSKNINGSHYPOTESE Efterforskerne antager, at der blandt disse HIV-regimer (A, B eller C) vil være forskelle i graden af ​​metabolisk forstyrrelse og endoteldysfunktion. Holdet planlægger at gennemføre en tværsnitsundersøgelse af HIV-personer på A-, B- eller C-kure i mindst et år, uden diabetes, med kendt kardiometabolisk sygdomsdisposition såsom overvægt og let til moderat fedme (BMI 25,0-39,9), men uden etableret koronar eller cerebrovaskulær hændelse