Wirkung von HIV-Medikamenten auf EPC-Zellen

Stoffwechsel- und endokrine Störungen, einschließlich Insulinresistenz, Diabetes und Dyslipidämie, waren bei mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infizierten Personen von erheblicher Bedeutung. HIV-infizierte Personen können dem Risiko einer beschleunigten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) und des metabolischen Syndroms ausgesetzt sein. Die HIV-Infektion selbst und antiretrovirale (ART) Therapien der ersten Generation wurden mit Fettgewebe-/lipodystrophischen Veränderungen und Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Immunaktivierung und Entzündung durch eine chronische HIV-Infektion eine wichtige Rolle bei der HIV-assoziierten metabolischen Dysfunktion spielen könnten. Angesichts der jüngsten Fortschritte in der ART sind immer mehr HIV-infizierte Personen virologisch kontrolliert und leben länger; Daher hat sich der Verlauf der HIV-assoziierten Morbidität von primär akuten opportunistischen Infektionen und Immunschwäche/-dysfunktion zu einem Verlauf verschoben, der chronische metabolische Komplikationen wie CVD umfasst. Es ist daher wichtig, die Wirkung aktueller HIV-Medikamente auf die endotheliale Dysfunktion und die kardiometabolische Gesundheit zu erkennen.

Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) sind ein etablierter Biomarker für kardiovaskuläre Risiko-Outcome-Maßnahmen. EPCs wurden als CD34+-Zellen definiert, wodurch eine definierte homogene Population aus heterogenen, aus peripherem Blut stammenden mononukleären Zellen identifiziert wurde. Wir und andere haben zuvor gezeigt, dass EPCs als zellulärer Biomarker fungieren können, der zuverlässiger ist als plasmabasierte Marker für die CVD-Risikoabschätzung. Obwohl diese Studien nicht speziell auf eine HIV-positive Population ausgerichtet waren, kann man postulieren, dass CD34+-Zellen als effizienter Biomarker für die Endothelfunktion in dieser interessierenden Population fungieren werden.

In Bezug auf Behandlungsschemata für HIV umfasst das anfängliche Schema für HIV-infizierte Personen im Allgemeinen normalerweise zwei NRTIs plus einen INSTI, einen NNRTI oder einen PI, der entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert wird. Zuvor wurden Protease-Inhibitoren wie Indinavir und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wie AZT oder d4t mit mitochondrialer Dysfunktion und oxidativem Stress, veränderter Adipogenese und Differenzierung sowie beeinträchtigter Glukose- und Lipid-Homöostase in Verbindung gebracht. Es wurde vorgeschlagen, dass neuere ART-Mittel einen geringeren Einfluss auf metabolische Parameter haben. Diese neueren Wirkstoffe können jedoch kaum verstandene Prozesse auslösen, die sich negativ auf das Endothel und zahlreiche Stoffwechselwege auswirken können.

Basierend auf den derzeit gängigen Therapien (ART-Richtlinien 2017–2018) werden unsere Gruppen NRTI wie TAF (Tenofoviralafenamid) oder TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat) plus eines der folgenden umfassen:

1: ein NNRTI (Nicht-Nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, Rilpivirin (Gruppe A) 2. ein geboosterter Protease-Inhibitor: Prezcobix-[Darunavir+Cobicistat-Kombination] (Gruppe B) und 3: ein Integrase-Inhibitor (Dolutegravir) (Gruppe C) Wir fügen einen Integrase-Inhibitor hinzu, da diese Wirkstoffe zur beliebtesten Anfangstherapie für neu infizierte HIV-Individuen geworden sind. Um die Wirkung von Medikamenten innerhalb der drei Gruppen zu vermeiden, haben wir innerhalb jeder Klasse spezifische Medikamente identifiziert.

Bedeutung: Obwohl die Ätiologie von metabolischen/endokrinen Komplikationen bei HIV-infizierten Personen trotz virämischer Kontrolle kaum verstanden ist, hängt sie höchstwahrscheinlich mit dem Zusammenspiel von Wirts-, Virus- und ART-Faktoren und den komplexen Wechselwirkungen zwischen den Langzeitfolgen der Infektion zusammen , chronische ART und den zugrunde liegenden Entzündungsprozess. Wie bereits erwähnt, haben bestimmte ARTs wie die PIs Bedenken hinsichtlich metabolischer Dysfunktion aufgeworfen, und es ist wichtig festzustellen, ob andere Kombinationsmedikamente die Wahrscheinlichkeit einer endothelialen und metabolischen Dysregulation fördern oder verringern.

In Erwartung einer Heilung oder eines Impfstoffs zur Vorbeugung von HIV besteht ein starker Bedarf, die langfristige Morbidität bei HIV-infizierten Personen zu verringern, indem sowohl eine Virusunterdrückung erreicht als auch HIV- und/oder ART-bedingte Komplikationen begrenzt werden, insbesondere da die aktuellen Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation dies empfehlen Behandlung aller HIV-infizierten Personen mit ART. ) Um die Endothelfunktion zu erkennen, ist eine EPC-Studie aus mononuklearen Vollblutzellen sehr geeignet. Die Ermittler haben gezeigt, dass sich die Genexpression in EPCs innerhalb von zwei Wochen nach einer Intervention wie Aerobic-Übungen ändert. Andererseits brauchen Serum-Biomarker in der Regel viel länger, um sich nach einer Intervention zu verändern. Die parakrine Wirkung von geschädigtem Endothel ist sekundär zu Veränderungen der Genexpression, die in den Vorläuferzellen mehrere Monate vor erkennbaren Veränderungen in Serum-basierten Biomarkern wie Endothel-basierten Entzündungsmarkern verändert wurden. Wenn Entzündungsmarker im Serum erhöht sind, deutet dies darauf hin, dass das Endothel bereits geschädigt/entzündet ist, möglicherweise irreversibel.

EPCs sind das zukünftige Endothel, daher hilft die Untersuchung von EPCs den Ermittlern, die Wirkung einer Intervention (z. B. einer Medikation oder Übung) auf die Zukunft des Endothels und der Endothelfunktion vorherzusagen. Ihre Hauptfunktion besteht darin, als Reaktion auf einen chemotaktischen Faktor wie SDF1 alpha zu wandern, um das beschädigte oder dysfunktionale Endothel zu reparieren. Im normalen Verlauf der Ereignisse gehen EPCs in reifes Endothel über und ersetzen Endothelzellen nach dem normalen Zelltodzyklus oder der programmierten Apoptose. Unglücklicherweise erschöpfen Fettleibigkeit und HIV, die beide entzündungsfördernde, hochreaktive Sauerstoffspezies (ROS)-Krankheitsprozesse sind, die EPC-Population chronisch, indem sie durch p53 vermittelte apoptotische Wege hochregulieren.

Um den/die zellulären Mechanismus(en) der chronischen metabolischen Dysfunktion und der damit verbundenen endothelialen Dysfunktion, die zu einem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen führen, bei Patienten mit HIV zu verstehen, wird es nützlich sein, die aus dem peripheren Blut stammenden endothelialen Vorläuferzellen (EPC, CD34+-Zellen) zusammen mit zu untersuchen Biochemie, auf drei verschiedene Behandlungsschemata und stellen ihre Auswirkungen auf das Endothelium fest.

Die Forscher glauben, dass dieses Studiendesign es ermöglicht, zu erkennen, ob die Medikationsschemata eine Wirkung auf Endothelium und biochemische Parameter wie Insulin, Glukose, HbA1c, Nüchtern-Lipidprofil und auch appetitkontrollierende Hormone haben. Letzteres stand in letzter Zeit bei mehreren Diabetes-Medikamenten, wie den Inkretinen, die den Weg der Appetitkontrolle modifizieren, um Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom und Diabetes zu behandeln und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren, besonders im Fokus.

Die Messung der arteriellen Steifigkeit ist ein nicht-invasives Verfahren, das den Forschern wichtige Daten zur Endothelfunktion und Gefäßgesundheit liefert. Eine erhöhte Arteriensteifigkeit weist auf das Vorhandensein eines erhöhten peripheren Widerstands hin und sagt die Entwicklung einer offenkundigen systolischen und diastolischen Hypertonie voraus.

Es wird erwartet, dass EPC-Funktionsstudien eine negative Korrelation mit Biochemie und Arteriensteifigkeit aufweisen, wie in anderen klinischen Studien gezeigt wurde. Die Biochemie- und Arteriensteifigkeitsdaten als sekundäres Ergebnismaß würden helfen, die Ergebnisse und Schlussfolgerungen zu validieren, die aus den primären Ergebnismaßen gewonnen wurden.

Insgesamt haben die Forscher eine Studie über HIV-Medikamente entwickelt, die ihre Wirkung auf die Endothelfunktion untersucht, die weitgehend nicht-invasiv ist und dennoch wertvolle Informationen über die Gesundheit des Endothels, Stoffwechselparameter und Arteriensteifigkeit liefert. Die Studienpopulation besteht aus HIV-positiven Patienten im Alter von 40 bis 70 Jahren, ausschließlich männliche Probanden (um geschlechtsspezifische Unterschiede während der EPC-basierten Analyse zu vermeiden), mit einem HbA1C-Wert von weniger als 6,5 % (Probanden ohne bekannte Diabetes-Vorgeschichte). Das Studienteam wird 10 Probanden aus jeder Gruppe (A, B, C) einschreiben, die seit mindestens einem Jahr eine stabile HIV-Behandlung erhalten haben. Gesamteinschreibung: 30 Patienten.

Innovation: Dies ist eine innovative Studie, die sich mit verschiedenen Komponenten kardiometabolischer Erkrankungen bei HIV-Patienten und der Rolle befasst, die HIV-Medikamente spielen. Das NIH interessiert sich für dieses Thema und hat eine aktuelle RFA zu diesem Thema veröffentlicht, die auf einen Mangel an Informationen hinweist. Unser Studiendesign ist einzigartig, da es zelluläre, biochemische und biophysikalische Komponenten als Ergebnismaße kombiniert.

FORSCHUNGSHYPOTHESE Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass es zwischen diesen HIV-Regimen (A, B oder C) Unterschiede im Grad der metabolischen Störung und endothelialen Dysfunktion geben wird. Das Team plant die Durchführung einer Querschnittsstudie an HIV-Patienten mit A-, B- oder C-Regimen für mindestens ein Jahr, ohne Diabetes, mit bekannter Prädisposition für kardiometabolische Erkrankungen wie Übergewicht und leichter bis mäßiger Fettleibigkeit (BMI 25,0-39,9), aber ohne etabliertes koronares oder zerebrovaskuläres Ereignis