Vliv na léky proti HIV na buňky EPC

Metabolické a endokrinní poruchy včetně inzulinové rezistence, diabetu a dyslipidemie byly významným problémem u jedinců infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV). Jedinci infikovaní HIV mohou být ohroženi akcelerovaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (CVD) a metabolickým syndromem. Samotná infekce HIV a antiretrovirové (ART) terapie první generace jsou spojovány se změnami tukové tkáně/lipodystrofickými změnami a poruchami metabolismu glukózy a lipidů. Novější údaje naznačují, že imunitní aktivace a zánět z chronické infekce HIV mohou hrát důležitou roli v metabolické dysfunkci spojené s HIV. Vzhledem k nedávným pokrokům v ART je rostoucí počet jedinců infikovaných HIV virologicky kontrolován a žijí déle; jako taková se trajektorie morbidity spojené s HIV posunula z jedné z primárně akutních oportunních infekcí a imunitní nedostatečnosti/dysfunkce k takové, která zahrnuje chronické metabolické komplikace, jako je CVD. Je proto důležité rozeznat účinek současných léků proti HIV na endoteliální dysfunkci a kardio-metabolické zdraví.

Endoteliální progenitorové buňky (EPC) jsou zavedeným biomarkerem pro měření výsledku kardiovaskulárního rizika. EPC byly definovány jako CD34+ buňky, čímž identifikují definovanou homogenní populaci z heterogenních mononukleárních buněk derivovaných z periferní krve. My a další jsme již dříve ukázali, že EPC mohou působit jako buněčný biomarker, který je pro odhad rizika CVD spolehlivější než markery založené na plazmě. Ačkoli tyto studie nebyly specificky zaměřeny na HIV pozitivní populaci, lze předpokládat, že CD34+ buňky budou působit jako účinný biomarker pro endoteliální funkci v této populaci zájmu.

Co se týče léčebných režimů pro HIV, obecně počáteční režim pro HIV infikované jedince obvykle zahrnuje dva NRTI plus INSTI, NNRTI nebo PI posílené buď kobicistatem nebo ritonavirem. Dříve byly inhibitory proteázy, jako je indinavir, a inhibitory reverzní transkriptázy, jako je AZT nebo d4t, zapojeny do mitochondriální dysfunkce a oxidačního stresu, změněné adipogeneze a diferenciace a zhoršené homeostázy glukózy a lipidů. Předpokládá se, že novější ART činidla mají menší vliv na metabolické parametry. Tyto novější látky však mohou spouštět špatně pochopené procesy, které mohou mít negativní dopad na endotel a četné metabolické dráhy.

Na základě současných režimů, které se běžně používají (2017-2018 pokyny ART), budou naše skupiny zahrnovat NRTI, jako je TAF (tenofovir alafenamid) nebo TDF (tenofovir disoproxil fumarát) plus jeden z následujících:

1: NNRTI (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, rilpivirin (skupina A) 2. zesílený inhibitor proteázy: Prezcobix- [kombinace darunavir+kobicistat] (skupina B) a 3: inhibitor integrázy (dolutegravir) (skupina C) Zahrnujeme inhibitor integrázy, protože tyto látky se staly nejoblíbenějším počátečním režimem pro nově infikované HIV jedince. Abychom se vyhnuli účinku léků v rámci tří skupin, identifikovali jsme specifické léky v každé třídě.

Význam: Přestože je etiologie metabolických/endokrinních komplikací u jedinců infikovaných HIV navzdory viremické kontrole špatně pochopena, s největší pravděpodobností souvisí se souhrou hostitelských, virových a ART faktorů a komplexních interakcí mezi dlouhodobými důsledky infekce. chronická ART a základní zánětlivý proces. Jak bylo zmíněno dříve, některé ART vyvolaly obavy z metabolické dysfunkce, jako jsou PI, a je důležité určit, zda jiné kombinované léky podporují nebo snižují pravděpodobnost endoteliální a metabolické dysregulace.

Až do vyléčení nebo vakcíny k prevenci HIV existuje silná potřeba snížit dlouhodobou nemocnost u jedinců infikovaných HIV jak dosažením virové suprese, tak omezením komplikací souvisejících s HIV a/nebo ART, zejména proto, že současné směrnice Světové zdravotnické organizace doporučují léčení všech jedinců infikovaných HIV pomocí ART. ) K rozlišení endoteliální funkce je velmi vhodná studie EPC odvozená z mononukleárních buněk plné krve. Výzkumník prokázal, že genová exprese v EPC se mění během dvou týdnů po zásahu, jako je aerobní cvičení. Na druhou stranu sérové ​​biomarkery obvykle vyžadují mnohem delší dobu, než se sekundární po intervenci změní. Parakrinní účinek poškozeného endotelu je sekundární ke změnám genové exprese, které byly změněny v progenitorových buňkách několik měsíců před rozpoznatelnými změnami v biomarkerech na bázi séra, jako jsou zánětlivé markery na bázi endotelu. Když jsou sérové ​​zánětlivé markery zvýšené, což naznačuje, že endotel je již poškozen/zanícený, možná nevratně.

EPC jsou budoucí endotel, proto studium EPC pomáhá výzkumníkům předpovídat účinek intervence (jako je medikace nebo cvičení) na budoucnost endotelu a endoteliální funkce. Jejich hlavní funkcí je migrovat v reakci na chemotaktický faktor, jako je SDF1 alfa, za účelem opravy poškozeného nebo dysfunkčního endotelu. Při normálním průběhu událostí EPC přecházejí do zralého endotelu a nahrazují endoteliální buňky po normálním cyklu buněčné smrti nebo programované apoptóze. Bohužel, obezita a HIV, oba jsou prozánětlivé, vysoce reaktivní formy kyslíku (ROS) chorobné procesy, chronicky vyčerpávají populaci EPC up-regulací apoptotických drah zprostředkovaných p53.

Abychom porozuměli buněčným mechanismům chronické metabolické dysfunkce a související endoteliální dysfunkce vedoucí k riziku kardiovaskulárních onemocnění, u pacientů s HIV bude užitečné studovat endoteliální progenitorové buňky (EPC, CD34+ buňky) derivované z periferní krve. biochemii, na třech různých léčebných režimech a stanovit jejich účinky na endotel.

Vyšetřovatelé se domnívají, že tento design studie umožňuje rozeznat, zda léčebné režimy mají vliv na endotel a biochemické parametry, jako je inzulín, glukóza, HbA1c, lipidový profil nalačno a také hormony kontrolující chuť k jídlu. Poslední jmenovaný byl v poslední době zvláště v centru pozornosti u několika léků na diabetes, jako jsou inkretiny, které modifikují cestu řízení chuti k jídlu k léčbě obezity, metabolického syndromu, cukrovky a snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění.

Měření arteriální tuhosti je neinvazivní postup, který poskytuje zkoušejícím důležité údaje o endoteliální funkci a vaskulárním zdraví. Zvýšená arteriální tuhost indikuje přítomnost zvýšené periferní rezistence a predikuje rozvoj zjevné systolické a diastolické hypertenze.

Očekává se, že studie funkce EPC budou mít negativní korelaci s biochemií a arteriální tuhostí, jak bylo prokázáno v jiných klinických studiích. Údaje o biochemii a arteriální tuhosti jako sekundární výstupní měření by pomohly ověřit výsledky a závěry získané z primárních výsledných měření.

Všichni společně navrhli studii o léčbě HIV, která se zabývala jejich účinkem na endoteliální funkci, která je z velké části neinvazivní, ale poskytuje cenné informace o zdraví endotelu, metabolických parametrech a ztuhlosti tepen. Populace studie jsou HIV pozitivní pacienti, 40-70 let, pouze muži (aby se předešlo rozdílům mezi pohlavími během analýzy založené na EPC), s HbA1C méně než 6,5 % (subjekty bez známé anamnézy diabetu). Studijní tým zapíše 10 subjektů z každé skupiny (A,B,C), kteří jsou na stabilním HIV režimu po dobu alespoň jednoho roku. Celkový počet: 30 pacientů.

Inovace: Jedná se o inovativní studii sledující různé složky kardiometabolických onemocnění u pacientů s HIV a roli, kterou hrají režimy léčby HIV. NIH se o toto téma zajímá a má aktuální RFA na toto téma, což naznačuje nedostatek informací. Náš design studie je jedinečný, protože kombinuje buněčné, biochemické a biofyzikální složky jako výstupní měřítka.

VÝZKUMNÁ HYPOTÉZA Výzkumníci předpokládají, že mezi těmito režimy HIV (A, B nebo C) budou rozdíly ve stupni metabolické poruchy a endoteliální dysfunkce. Tým plánuje provést průřezovou studii na pacientech s HIV v režimech A, B nebo C po dobu nejméně jednoho roku, bez diabetu, se známou predispozicí ke kardio-metabolickým onemocněním, jako je nadváha a mírná až střední obezita (BMI 25,0-39,9). ale bez prokázané koronární nebo cerebrovaskulární příhody