Effect op hiv-medicatie op EPC-cellen

Metabole en endocriene verstoringen, waaronder insulineresistentie, diabetes en dyslipidemie, zijn een groot probleem geweest bij met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde personen. HIV-geïnfecteerde personen lopen mogelijk risico op versnelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (CVD) en metabool syndroom. HIV-infectie zelf en antiretrovirale (ART) therapieën van de eerste generatie zijn in verband gebracht met veranderingen in vetweefsel/lipodystrofie en stoornissen van het glucose- en lipidenmetabolisme. Meer recente gegevens suggereren dat immuunactivering en ontsteking door chronische hiv-infectie een belangrijke rol kunnen spelen bij hiv-geassocieerde metabole disfunctie. Gezien de recente vorderingen op het gebied van ART, wordt een toenemend aantal met hiv geïnfecteerde individuen virologisch gecontroleerd en leven langer; als zodanig is het traject van HIV-geassocieerde morbiditeit verschoven van een van voornamelijk acute opportunistische infecties en immuundeficiëntie/disfunctie naar een traject dat chronische metabole complicaties zoals HVZ omvat. Het is daarom belangrijk om het effect van huidige hiv-medicatie op endotheliale disfunctie en cardio-metabole gezondheid te onderscheiden.

Endotheliale voorlopercellen (EPC's) zijn een gevestigde biomarker voor uitkomstmaten voor cardiovasculaire risico's. EPC's zijn gedefinieerd als CD34+-cellen, waardoor een gedefinieerde homogene populatie uit heterogene mononucleaire cellen uit perifeer bloed wordt geïdentificeerd. Wij en anderen hebben eerder aangetoond dat EPC's kunnen fungeren als een cellulaire biomarker die betrouwbaarder is dan op plasma gebaseerde markers voor het inschatten van CVD-risico's. Hoewel deze onderzoeken niet specifiek gericht waren op HIV-positieve populaties, kan men veronderstellen dat CD34+-cellen zullen fungeren als een efficiënte biomarker voor de endotheliale functie in deze populatie van interesse.

Met betrekking tot behandelingsregimes voor HIV, omvat het initiële regime voor HIV-geïnfecteerde personen in het algemeen gewoonlijk twee NRTI's plus een INSTI, een NNRTI of een PI versterkt met cobicistat of ritonavir. Eerder waren proteaseremmers zoals indinavir en reverse transcriptaseremmers zoals AZT of d4t betrokken bij mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress, veranderde adipogenese en differentiatie, en verminderde glucose- en lipidehomeostase. Er is gesuggereerd dat nieuwere ART-middelen minder invloed hebben op metabole parameters. Deze nieuwere middelen kunnen echter slecht begrepen processen op gang brengen die een negatieve invloed kunnen hebben op het endotheel en tal van metabole routes.

Op basis van de huidige regimes die vaak worden gebruikt (ART-richtlijnen 2017-2018), zullen onze groepen NRTI's omvatten, zoals TAF (tenofoviralafenamide) of TDF (tenofovirdisoproxilfumaraat) plus een van de volgende:

1: een NNRTI (niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer, rilpivirine (groep A) 2. een gebooste proteaseremmer: Prezcobix- [darunavir+cobicistat-combinatie] (groep B), en 3: een integraseremmer (dolutegravir) (groep C) We voegen een integraseremmer toe omdat deze middelen het meest populaire initiële regime zijn geworden voor nieuw geïnfecteerde HIV-individuen. Om het effect van medicatie binnen de drie groepen te voorkomen, hebben we binnen elke klasse specifieke medicijnen geïdentificeerd.

Betekenis: hoewel de etiologie van metabole/endocriene complicaties bij met HIV geïnfecteerde personen ondanks viremische controle slecht wordt begrepen, is deze hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan het samenspel van gastheer-, virale en ART-factoren en de complexe interacties tussen de langetermijngevolgen van infectie , chronische ART en het onderliggende ontstekingsproces. Zoals eerder vermeld, hebben bepaalde ART's zorgen geuit over metabole disfunctie, zoals de PI's, en het is belangrijk om te bepalen of andere combinatiemedicijnen de kans op endotheliale en metabole ontregeling bevorderen of verminderen.

In afwachting van een remedie of vaccin om HIV te voorkomen, bestaat er een sterke behoefte om de morbiditeit op lange termijn bij HIV-geïnfecteerde personen te verminderen, zowel door virale onderdrukking te bereiken als door HIV- en/of ART-gerelateerde complicaties te beperken, vooral omdat de huidige richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevelen het behandelen van alle HIV-geïnfecteerde personen met ART. ) Om de endotheliale functie te onderscheiden, is EPC-onderzoek van mononucleaire cellen uit volbloed zeer geschikt. De onderzoeker heeft aangetoond dat genexpressie in EPC's binnen twee weken na een interventie zoals aerobe training verandert. Aan de andere kant hebben serumbiomarkers meestal veel meer tijd nodig om secundair aan een interventie te veranderen. Het paracriene effect van beschadigd endotheel is secundair aan genexpressieveranderingen die enkele maanden vóór waarneembare veranderingen in op serum gebaseerde biomarkers zoals op endotheel gebaseerde inflammatoire markers in de voorlopercellen zijn veranderd. Wanneer serumontstekingsmarkers verhoogd zijn, suggereert dit dat het endotheel al beschadigd/ontstoken is, mogelijk onomkeerbaar.

EPC's zijn het toekomstige endotheel, daarom helpt het bestuderen van EPC's de onderzoekers om het effect van een interventie (zoals medicatie of lichaamsbeweging) op de toekomst van het endotheel en de endotheelfunctie te voorspellen. Hun belangrijkste functie is om te migreren als reactie op een chemotactische factor zoals SDF1-alfa, om het beschadigde of disfunctionele endotheel te herstellen. In de normale gang van zaken gaan EPC's over naar volwassen endotheel en vervangen endotheelcellen na een normale celdoodcyclus of geprogrammeerde apoptose. Helaas putten obesitas en HIV, die beide pro-inflammatoire ziekteprocessen met hoge reactieve zuurstofsoorten (ROS) zijn, de EPC-populatie chronisch uit door opwaartse regulatie van apoptotische routes gemedieerd door p53.

Om de cellulaire mechanismen van chronische metabole disfunctie en geassocieerde endotheliale disfunctie die leidt tot het risico op hart- en vaatziekten te begrijpen, bij patiënten met hiv, zal het nuttig zijn om de perifere bloedafgeleide endotheliale progenitorcellen (EPC, CD34+-cellen) te bestuderen samen met biochemie, op drie verschillende behandelingsregimes en hun effecten op endotheel vast te stellen.

De onderzoekers zijn van mening dat dit onderzoeksontwerp het mogelijk maakt om te onderscheiden of de medicatieregimes een effect hebben op endotheel en biochemische parameters zoals insuline, glucose, HbA1c, nuchtere lipidenprofiel en ook eetlustregulerende hormonen. Dit laatste staat de laatste tijd vooral in de belangstelling met verschillende diabetesmedicatie, zoals de incretines die de eetlustbeheersingsroute wijzigen om obesitas, metabool syndroom, diabetes te behandelen en het risico op hart- en vaatziekten te verminderen.

De meting van de arteriële stijfheid is een niet-invasieve procedure die de onderzoekers belangrijke gegevens verschaft over de endotheliale functie en vasculaire gezondheid. Verhoogde arteriële stijfheid duidt op de aanwezigheid van verhoogde perifere weerstand en voorspelt de ontwikkeling van openlijke systolische en diastolische hypertensie.

Verwacht wordt dat EPC-functiestudies een negatieve correlatie zouden vertonen met biochemie en arteriële stijfheid, zoals aangetoond in andere klinische onderzoeken. De gegevens over biochemie en arteriële stijfheid als secundaire uitkomstmaat zouden de resultaten en conclusies van de primaire uitkomstmaten helpen valideren.

Alles bij elkaar hebben de onderzoekers een onderzoek opgezet naar hiv-medicatie waarbij gekeken wordt naar hun effect op de endotheliale functie, dat grotendeels niet-invasief is en toch waardevolle informatie geeft over de gezondheid van het endotheel, metabolische parameters en arteriële stijfheid. De onderzoekspopulatie bestaat uit HIV-positieve patiënten, 40-70 jaar, alleen mannelijke proefpersonen (om geslachtsverschillen tijdens op EPC gebaseerde analyse te vermijden), met een HbA1C van minder dan 6,5% (proefpersonen zonder bekende voorgeschiedenis van diabetes). Het studieteam zal 10 proefpersonen uit elke groep (A,B,C) inschrijven die al minstens een jaar een stabiel hiv-regime volgen. Totale inschrijving: 30 patiënten.

Innovatie: dit is een innovatieve studie waarin wordt gekeken naar verschillende componenten van cardio-metabole ziekte bij hiv-patiënten en de rol die hiv-medicatieregimes spelen. De NIH is geïnteresseerd in dit onderwerp en heeft een actuele RFA over dit onderwerp die wijst op een gebrek aan informatie. Ons onderzoeksontwerp is uniek omdat het cellulaire, biochemische en biofysische componenten combineert als uitkomstmaten.

ONDERZOEKSHYPOTHESE De onderzoekers veronderstellen dat er tussen deze hiv-regimes (A, B of C) verschillen zullen zijn in de mate van metabole ontregeling en endotheliale disfunctie. Het team is van plan om gedurende ten minste één jaar een cross-sectionele studie uit te voeren bij HIV-patiënten met A-, B- of C-regimes, zonder diabetes, met een bekende aanleg voor cardio-metabolische ziekten, zoals overgewicht en milde tot matige obesitas (BMI 25,0-39,9). maar zonder vastgestelde coronaire of cerebrovasculaire gebeurtenis