Efecto de los medicamentos contra el VIH en las células EPC

Las perturbaciones metabólicas y endocrinas, incluidas la resistencia a la insulina, la diabetes y la dislipidemia, han sido motivo de gran preocupación en las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las personas infectadas por el VIH pueden estar en riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica acelerada (ECV) y síndrome metabólico. La propia infección por VIH y las terapias antirretrovirales (TAR) de primera generación se han asociado con cambios en el tejido adiposo/lipodistróficos y trastornos del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Datos más recientes sugieren que la activación inmunitaria y la inflamación de la infección crónica por VIH pueden desempeñar un papel importante en la disfunción metabólica asociada con el VIH. Dados los avances recientes en TAR, un número creciente de personas infectadas por el VIH están controladas virológicamente y viven más tiempo; como tal, la trayectoria de la morbilidad asociada con el VIH ha pasado de ser principalmente infecciones oportunistas agudas e inmunodeficiencia/disfunción a una que incluye complicaciones metabólicas crónicas como ECV. Por lo tanto, es importante discernir el efecto de los medicamentos actuales contra el VIH en la disfunción endotelial y la salud cardiometabólica.

Las células progenitoras endoteliales (EPC) son un biomarcador establecido para las medidas de resultado de riesgo cardiovascular. Las EPC se han definido como células CD34+ identificando así una población homogénea definida a partir de células mononucleares heterogéneas derivadas de sangre periférica. Nosotros y otros hemos demostrado previamente que las EPC pueden actuar como un biomarcador celular que es más confiable que los marcadores basados ​​en plasma para la estimación del riesgo de ECV. Aunque estos estudios no se dirigieron específicamente a la población VIH positiva, se puede postular que las células CD34+ actuarán como un biomarcador eficaz para la función endotelial en esta población de interés.

Con respecto a los regímenes de tratamiento para el VIH, en general, el régimen inicial para las personas infectadas por el VIH suele incluir dos NRTI más un INSTI, un NNRTI o un IP potenciado con cobicistat o ritonavir. Previamente, los inhibidores de la proteasa, como el indinavir, y los inhibidores de la transcriptasa inversa, como el AZT o el d4t, se han implicado en la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la adipogénesis y la diferenciación alteradas, y la homeostasis alterada de la glucosa y los lípidos. Se ha sugerido que los agentes ART más nuevos tienen un impacto menor en los parámetros metabólicos. Sin embargo, estos agentes más nuevos pueden desencadenar procesos poco conocidos que pueden tener un impacto negativo en el endotelio y numerosas vías metabólicas.

Según los regímenes actuales que se usan comúnmente (directrices de TAR 2017-2018), nuestros grupos incluirán NRTI como TAF (tenofovir alafenamida) o TDF (tenofovir disoproxil fumarato) más uno de los siguientes:

1: un NNRTI (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, rilpivirina (Grupo A) 2. un inhibidor de la proteasa potenciado: Prezcobix- [combinación de darunavir+cobicistat] (Grupo B), y 3: un inhibidor de la integrasa (dolutegravir) (Grupo C) Incluimos un inhibidor de la integrasa porque estos agentes se han convertido en el régimen inicial más popular para las personas con VIH recién infectadas. Para evitar el efecto de la medicación dentro de los tres grupos, hemos identificado fármacos específicos dentro de cada clase.

Importancia: aunque la etiología de las complicaciones metabólicas/endocrinas en personas infectadas por el VIH a pesar del control de la viremia es poco conocida, lo más probable es que esté relacionada con la interacción de factores del huésped, virales y ART y las complejas interacciones entre las consecuencias a largo plazo de la infección. , TAR crónica y el proceso inflamatorio subyacente. Como se mencionó antes, ciertos ART han planteado preocupaciones sobre la disfunción metabólica, como los IP, y es importante determinar si otros medicamentos combinados promueven o reducen las posibilidades de desregulación endotelial y metabólica.

A la espera de una cura o una vacuna para prevenir el VIH, existe una gran necesidad de reducir la morbilidad a largo plazo en las personas infectadas por el VIH logrando la supresión viral y limitando las complicaciones relacionadas con el VIH y/o el TAR, especialmente porque las directrices actuales de la Organización Mundial de la Salud recomiendan tratar a todas las personas infectadas por el VIH con TAR. ) Para discernir la función endotelial, el estudio EPC derivado de células mononucleares de sangre completa es muy apropiado. El investigador ha demostrado que la expresión génica en las EPC cambia dentro de las dos semanas posteriores a una intervención como el ejercicio aeróbico. Por otro lado, los biomarcadores séricos suelen tardar mucho más en cambiar como consecuencia de una intervención. El efecto paracrino del endotelio dañado es secundario a los cambios en la expresión génica que se han alterado en las células progenitoras varios meses antes de los cambios perceptibles en los biomarcadores séricos, como los marcadores inflamatorios basados ​​en el endotelio. Cuando los marcadores inflamatorios séricos están elevados, eso sugiere que el endotelio ya está dañado/inflamado, posiblemente de forma irreversible.

Las EPC son el futuro endotelio, por lo que estudiar las EPC ayuda a los investigadores a predecir el efecto de una intervención (como un medicamento o ejercicio) sobre el futuro del endotelio y la función endotelial. Su función principal es migrar en respuesta a un factor quimiotáctico como SDF1 alfa, para reparar el endotelio dañado o disfuncional. En el curso normal de los acontecimientos, las EPC hacen la transición al endotelio maduro y reemplazan las células endoteliales después del ciclo de muerte celular normal o la apoptosis programada. Desafortunadamente, la obesidad y el VIH, siendo ambos procesos de enfermedades proinflamatorias, especies de oxígeno altamente reactivas (ROS), agotan crónicamente la población de EPC al regular al alza las vías apoptóticas mediadas por p53.

Para comprender los mecanismos celulares de la disfunción metabólica crónica y la disfunción endotelial asociada que conducen al riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con VIH, será útil estudiar las células progenitoras endoteliales derivadas de sangre periférica (EPC, células CD34+) junto con bioquímica, en tres regímenes de tratamiento diferentes y establecer sus efectos sobre el endotelio.

Los investigadores creen que el diseño de este estudio permite discernir si los regímenes de medicación tienen un efecto sobre el endotelio y los parámetros bioquímicos como la insulina, la glucosa, la HbA1c, el perfil de lípidos en ayunas y también las hormonas que controlan el apetito. Este último ha estado particularmente en el centro últimamente con varios medicamentos para la diabetes, como las incretinas que modifican la vía de control del apetito para tratar la obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

La medida de la rigidez arterial es un procedimiento no invasivo que proporciona a los investigadores datos importantes sobre la función endotelial y la salud vascular. El aumento de la rigidez arterial indica la presencia de un aumento de la resistencia periférica y predice el desarrollo de hipertensión sistólica y diastólica manifiesta.

Se espera que los estudios de función de EPC tengan una correlación negativa con la bioquímica y la rigidez arterial, como se demostró en otros ensayos clínicos. Los datos de bioquímica y rigidez arterial como medida de resultado secundaria ayudarían a validar los resultados y las conclusiones obtenidas a partir de las medidas de resultado primarias.

Todos juntos, los investigadores han diseñado un estudio sobre medicamentos para el VIH que analiza su efecto sobre la función endotelial que es en gran medida no invasivo pero que brinda información valiosa sobre la salud endotelial, los parámetros metabólicos y la rigidez arterial. La población de estudio son pacientes VIH positivos, de 40 a 70 años, solo sujetos masculinos (para evitar diferencias de género durante el análisis basado en EPC), con una HbA1C inferior al 6,5 % (sujetos sin antecedentes conocidos de diabetes). El equipo del estudio inscribirá a 10 sujetos de cada grupo (A,B,C) que hayan estado en un régimen estable de VIH durante al menos un año. Inscripción total: 30 pacientes.

Innovación: Este es un estudio innovador que analiza diferentes componentes de la enfermedad cardiometabólica en sujetos con VIH y el papel que desempeñan los regímenes de medicación para el VIH. El NIH está interesado en este tema y tiene una RFA actual sobre este tema que indica falta de información. El diseño de nuestro estudio es único, ya que combina componentes celulares, bioquímicos y biofísicos como medidas de resultado.

HIPÓTESIS DE LA INVESTIGACIÓN Los investigadores plantean la hipótesis de que entre estos regímenes de VIH (A, B o C) habrá diferencias en el grado de trastorno metabólico y disfunción endotelial. El equipo planea realizar un estudio transversal en sujetos con VIH en regímenes A, B o C durante al menos un año, sin diabetes, con predisposición conocida a enfermedades cardiometabólicas como sobrepeso y obesidad leve a moderada (IMC 25.0-39.9), pero sin evento coronario o cerebrovascular establecido