- ICH GCP
- Rejestr badań klinicznych w USA
- Badanie kliniczne NCT03782142
Wpływ leków na HIV na komórki EPC
Jaki jest wpływ obecnych schematów leczenia HIV na dysfunkcję śródbłonka?
Jest to 3-ramienne, nieinterwencyjne, pilotażowe badanie przekrojowe w jednym punkcie czasowym, trwające 1 rok. W sumie 30 kandydatów (10 w każdej grupie) zostanie zapisanych do trzech różnych grup przyjmujących trzy różne schematy leczenia przeciwretrowirusowego.
W oparciu o powszechnie stosowane obecnie schematy (wytyczne ART 2017-2018), nasze grupy będą obejmować NRTI, takie jak TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) oraz jeden z poniższych:
Grupa A: NNRTI (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, rylpiwiryna Grupa B a wzmocniony inhibitor proteazy: Prezcobix- [połączenie darunawiru i kobicystatu] Grupa C: inhibitor integrazy (dolutegrawir)
Po uzyskaniu procesu świadomej zgody zostanie pobrana krew (55 ml) do pobrania komórek macierzystych/progenitorowych i 15-20 ml do analizy biochemicznej. Badacze uzyskają również pomiary masy ciała, obwodu talii, ciśnienia krwi, tętna, BMI, skali składu ciała Tanita (która daje nam pomiar budowy ciała) oraz pomiary sztywności tętnic.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne, w tym insulinooporność, cukrzyca i dyslipidemia, budzą poważne obawy u osób zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Osoby zakażone wirusem HIV mogą być narażone na ryzyko przyspieszonej miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (CVD) i zespołu metabolicznego. Samo zakażenie wirusem HIV i terapie antyretrowirusowe pierwszej generacji (ART) są związane ze zmianami tkanki tłuszczowej/lipodystroficznej oraz zaburzeniami metabolizmu glukozy i lipidów. Nowsze dane sugerują, że aktywacja immunologiczna i zapalenie spowodowane przewlekłym zakażeniem wirusem HIV mogą odgrywać ważną rolę w dysfunkcjach metabolicznych związanych z HIV. Biorąc pod uwagę ostatnie postępy w ART, coraz większa liczba osób zakażonych wirusem HIV jest kontrolowana wirusologicznie i żyje dłużej; jako taka, trajektoria zachorowalności związanej z HIV zmieniła się z jednej z głównych infekcji oportunistycznych i niedoboru/dysfunkcji odporności na taką, która obejmuje przewlekłe powikłania metaboliczne, takie jak CVD. Dlatego ważne jest rozpoznanie wpływu obecnych leków na HIV na dysfunkcję śródbłonka i zdrowie sercowo-metaboliczne.
Komórki progenitorowe śródbłonka (EPC) są uznanym biomarkerem do pomiaru ryzyka sercowo-naczyniowego. EPC zostały zdefiniowane jako komórki CD34+, identyfikując w ten sposób zdefiniowaną jednorodną populację z heterogenicznych jednojądrzastych komórek pochodzących z krwi obwodowej. My i inni wykazaliśmy wcześniej, że EPC mogą działać jako komórkowy biomarker, który jest bardziej wiarygodny niż markery oparte na osoczu do szacowania ryzyka CVD. Chociaż badania te nie były specjalnie ukierunkowane na populację zakażoną wirusem HIV, można postulować, że komórki CD34+ będą działać jako skuteczny biomarker funkcji śródbłonka w tej populacji będącej przedmiotem zainteresowania.
Jeśli chodzi o schematy leczenia HIV, ogólnie, początkowy schemat dla osób zakażonych HIV zwykle obejmuje dwa NRTI plus INSTI, NNRTI lub PI wzmocniony kobicystatem lub rytonawirem. Wcześniej inhibitory proteazy, takie jak indynawir, i inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak AZT lub d4t, były zaangażowane w dysfunkcję mitochondriów i stres oksydacyjny, zmienioną adipogenezę i różnicowanie oraz upośledzoną homeostazę glukozy i lipidów. Sugeruje się, że nowsze środki ART mają mniejszy wpływ na parametry metaboliczne. Jednak te nowsze czynniki mogą wyzwalać słabo poznane procesy, które mogą mieć negatywny wpływ na śródbłonek i liczne szlaki metaboliczne.
W oparciu o powszechnie stosowane obecnie schematy (wytyczne ART 2017-2018), nasze grupy będą obejmować NRTI, takie jak TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) oraz jeden z poniższych:
1: NNRTI (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, rylpiwiryna (grupa A) 2. wzmocniony inhibitor proteazy: prezcobix [kombinacja darunawiru i kobicystatu] (grupa B) i 3: inhibitor integrazy (dolutegrawir) (grupa C) Włączamy inhibitor integrazy, ponieważ środki te stały się najpopularniejszym początkowym schematem leczenia nowo zakażonych osób z HIV. Aby uniknąć wpływu leków w trzech grupach, zidentyfikowaliśmy określone leki w każdej klasie.
Znaczenie: Chociaż etiologia powikłań metabolicznych/endokrynologicznych u osób zakażonych HIV pomimo kontroli wiremii jest słabo poznana, najprawdopodobniej jest związana z wzajemnym oddziaływaniem czynników gospodarza, wirusa i ART oraz złożonymi interakcjami między długoterminowymi konsekwencjami zakażenia , przewlekła ART i leżący u jej podstaw proces zapalny. Jak wspomniano wcześniej, niektóre ART wzbudziły obawy dotyczące dysfunkcji metabolicznych, takich jak PI, i ważne jest ustalenie, czy inne leki skojarzone sprzyjają lub zmniejszają ryzyko rozregulowania śródbłonka i metabolizmu.
W oczekiwaniu na lekarstwo lub szczepionkę zapobiegającą zakażeniu wirusem HIV, istnieje silna potrzeba zmniejszenia długoterminowej zachorowalności u osób zakażonych wirusem HIV, zarówno poprzez osiągnięcie supresji wirusa, jak i ograniczenie powikłań związanych z HIV i/lub ART, zwłaszcza że obecne wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia zalecają leczenie wszystkich osób zakażonych wirusem HIV za pomocą ART. ) Aby rozpoznać funkcję śródbłonka, badanie EPC pochodzące z komórek jednojądrzastych pełnej krwi jest bardzo odpowiednie. Badacz wykazał, że ekspresja genów w EPC zmienia się w ciągu dwóch tygodni od interwencji, takiej jak ćwiczenia aerobowe. Z drugiej strony zmiany biomarkerów w surowicy zwykle trwają znacznie dłużej w wyniku interwencji. Parakrynny efekt uszkodzonego śródbłonka jest wtórny do zmian w ekspresji genów, które zostały zmienione w komórkach progenitorowych kilka miesięcy przed zauważalnymi zmianami biomarkerów opartych na surowicy, takich jak markery zapalne oparte na śródbłonku. Kiedy markery stanu zapalnego w surowicy są podwyższone, sugeruje to, że śródbłonek jest już uszkodzony/zapalony, prawdopodobnie nieodwracalnie.
EPC to przyszły śródbłonek, dlatego badanie EPC pomaga badaczom przewidzieć wpływ interwencji (takiej jak lek lub ćwiczenia) na przyszłość śródbłonka i funkcji śródbłonka. Ich podstawową funkcją jest migracja w odpowiedzi na czynnik chemotaktyczny, taki jak SDF1 alfa, w celu naprawy uszkodzonego lub dysfunkcyjnego śródbłonka. W normalnym przebiegu zdarzeń EPC przechodzą do dojrzałego śródbłonka i zastępują komórki śródbłonka po normalnym cyklu śmierci komórkowej lub zaprogramowanej apoptozie. Niestety, otyłość i HIV, oba będące prozapalnymi procesami chorobowymi o wysokiej reaktywności tlenu (ROS), chronicznie uszczuplają populację EPC poprzez regulację w górę szlaków apoptotycznych, w których pośredniczy p53.
W celu zrozumienia mechanizmu(ów) komórkowego przewlekłej dysfunkcji metabolicznej i związanej z nią dysfunkcji śródbłonka prowadzącej do ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z HIV przydatne będzie zbadanie komórek progenitorowych śródbłonka pochodzących z krwi obwodowej (EPC, komórki CD34+) wraz z biochemii, na trzech różnych schematach leczenia i ustalić ich wpływ na śródbłonek.
Badacze uważają, że ten projekt badania pozwala stwierdzić, czy schematy leczenia mają wpływ na śródbłonek i parametry biochemiczne, takie jak insulina, glukoza, HbA1c, profil lipidowy na czczo, a także hormony kontrolujące apetyt. Ten ostatni był ostatnio przedmiotem szczególnego zainteresowania w przypadku kilku leków przeciwcukrzycowych, takich jak inkretyny, które modyfikują szlak zarządzania apetytem w celu leczenia otyłości, zespołu metabolicznego, cukrzycy i zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.
Pomiar sztywności tętnic jest nieinwazyjną procedurą, która dostarcza badaczom ważnych danych na temat funkcji śródbłonka i stanu naczyń. Zwiększona sztywność tętnic wskazuje na występowanie zwiększonego oporu obwodowego i prognozuje rozwój jawnego nadciśnienia skurczowego i rozkurczowego.
Oczekuje się, że badania funkcji EPC będą wykazywać ujemną korelację z biochemią i sztywnością tętnic, jak wykazano w innych badaniach klinicznych. Dane dotyczące biochemii i sztywności tętnic jako drugorzędne miary wyników pomogłyby w walidacji wyników i wniosków uzyskanych na podstawie głównych miar wyników.
Badacze wspólnie zaprojektowali badanie dotyczące leków przeciw HIV, oceniające ich wpływ na funkcję śródbłonka, które jest w dużej mierze nieinwazyjne, a jednocześnie dostarcza cennych informacji na temat stanu śródbłonka, parametrów metabolicznych i sztywności tętnic. Badana populacja to pacjenci zakażeni wirusem HIV, w wieku 40-70 lat, wyłącznie mężczyźni (w celu uniknięcia różnic między płciami podczas analizy opartej na EPC), z HbA1C poniżej 6,5% (pacjenci bez znanej historii cukrzycy). Zespół badawczy włączy 10 pacjentów z każdej grupy (A, B, C), którzy byli na stabilnym schemacie HIV przez co najmniej rok. Całkowita rejestracja: 30 pacjentów.
Innowacja: Jest to innowacyjne badanie analizujące różne składowe choroby sercowo-metabolicznej u osób zakażonych wirusem HIV oraz rolę, jaką odgrywają schematy leczenia HIV. NIH jest zainteresowany tym tematem i ma aktualne RFA na ten temat, wskazujące na brak informacji. Nasz projekt badania jest wyjątkowy, ponieważ łączy komponenty komórkowe, biochemiczne i biofizyczne jako miary wyników.
HIPOTEZA BADAWCZA Badacze stawiają hipotezę, że wśród tych schematów leczenia HIV (A, B lub C) będą różnice w stopniu zaburzeń metabolicznych i dysfunkcji śródbłonka. Zespół planuje przeprowadzić badanie przekrojowe na osobach zakażonych wirusem HIV stosujących schematy A, B lub C przez co najmniej rok, bez cukrzycy, ze znaną predyspozycją do chorób sercowo-metabolicznych, takich jak nadwaga i łagodna do umiarkowanej otyłość (BMI 25,0-39,9), ale bez ustalonego incydentu wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Stany Zjednoczone, 20037
- The GW Medical Faculty Associates
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Tylko mężczyźni (ponieważ zmienność płciowa komórek progenitorowych wraz z wpływem estrogenu może utrudniać interpretację danych), Wiek powyżej 40 lat, ale mniej niż 70 lat,
- Wskaźnik masy ciała (BMI) między 25,0-39,9 (oba włącznie)
- eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 przez MRD.
Kryteria wyłączenia:
- Niekontrolowana hiperglikemia z przypadkowym stężeniem glukozy we krwi >200 mg/dl (>13,3 mmol/l)
- Choroba wątroby z ALT, AST lub ALP x3 GGN
- Osoby z HCV i HBV oraz wykrywalnym HCV RNA lub HBV DNA
- GFR <50 ml/min/1,73 m2 według MDRD
- Wcześniejsza operacja z przewlekłym zespołem złego wchłaniania (np. bariatryczna) w ciągu 1 roku
- Klinicznie istotne zaburzenia RBC, takie jak hemoglobinopatie
- Przewlekłe stosowanie leków przeciwzapalnych przez ostatnie 3 miesiące
- Na statynach (wynik ASCVD mniejszy lub równy 7,5%)
- Konsekwentne i długotrwałe przyjmowanie leków steroidowych (doustnie, wziewnie, w zastrzykach) w ciągu ostatniego miesiąca
- Leczenie silnym induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP34A) lub P-gp (tj. ryfampicyną)
- Aktywni palacze, aktywne rany lub niedawna operacja w ciągu 1 miesiąca
- Nieleczona nadczynność/niedoczynność tarczycy
- Wszczepione urządzenia (np. rozrusznik serca), które mogą wchodzić w interakcje z wagą Tanita
- Każdy inny stan kliniczny, który zagrażałby bezpieczeństwu pacjenta podczas uczestnictwa
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Przewlekłe lub uporczywe nadużywanie alkoholu lub narkotyków
- Hipertriglicerydemia powyżej 500 mg/dl.
- Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
- Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej
- Udział w innym badaniu badanego leku w ciągu 30 dni przed wyrażeniem zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
---|---|
Grupa A NRTI + NNRTI
W oparciu o powszechnie stosowane obecnie schematy (wytyczne ART 2017-2018), nasze grupy będą obejmować NRTI, takie jak TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran tenofowiru dizoproksylu) oraz NNRTI (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, rylpiwiryna
|
TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru)
NNRTI
|
Grupa B NRTI + wzmocniony PI
NRTI, takie jak TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i wzmocniony inhibitor proteazy: Prezcobix- [kombinacja darunawiru i kobicystatu]
|
TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru)
Liczba Pi
|
Grupa C NRTI + II
NRTI, takie jak TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i inhibitor integrazy (dolutegrawir)
|
TAF (alafenamid tenofowiru) lub TDF (fumaran dizoproksylu tenofowiru)
II
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
CD34+/ całkowity procent MNC
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Procent komórek CD34+ w stosunku do wszystkich komórek jednojądrzastych
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Zdolność tworzenia kolonii — liczba utworzonych kolonii
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
|
Funkcja migracyjna w odpowiedzi na SDF1α
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Ile komórek CD34+ migruje w odpowiedzi na SDF1a
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Ukierunkowana ekspresja genów EPC
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Ekspresja genu
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
---|---|---|
Stężenie insuliny w surowicy
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
do oceny insulinooporności
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Profil lipidowy
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Cholesterol, LDL, HDL i TAG
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Koncentracja Serum Leptyna
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
hormon kontrolujący apetyt
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Sztywność tętnicza poprzez pomiar prędkości fali tętna
Ramy czasowe: Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
poprzez prędkość pulsu
|
Tydzień 0, pojedynczy punkt czasowy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Inhibitory odwrotnej transkryptazy
- Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych
- Inhibitory enzymów
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Inhibitory proteazy
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory enzymów cytochromu P-450
- Inhibitory integrazy HIV
- Inhibitory integrazy
- Tenofowir
- Dolutegrawir
- Rylpiwiryna
- Mieszanka kobicystatu z darunawirem
Inne numery identyfikacyjne badania
- 180510
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na AIDS
-
GlaxoSmithKlineZakończonyAIDS | Szczepionki na AIDSBelgia
-
University of MinnesotaWycofaneZakażenia wirusem HIV | HIV/AIDS | HIV | AIDS | Problem z AIDS/HIV | AIDS i infekcjeStany Zjednoczone
-
Cell Energy Life Sciences Group Co. LTDBeijing YouAn Hospital; Beijing 302 Hospital; Shenzhen Third People's Hospital; Fifth...Rekrutacyjny
-
ViiV HealthcarePfizerZakończony
-
Beijing 302 HospitalShanghai Public Health Clinical Center; The 6th people's Hospital of Xinjiang... i inni współpracownicyRekrutacyjnyPacjenci z AIDSChiny
-
AIDS Malignancy ConsortiumNational Cancer Institute (NCI); University of Arkansas; The Emmes Company, LLCZakończonyChłoniak obwodowy/układowy związany z AIDS | Rozlany chłoniak wielkokomórkowy związany z AIDS | Chłoniak rozlany z komórek mieszanych związany z AIDS | Rozlany chłoniak drobnokomórkowy związany z AIDS | Immunoblastyczny chłoniak wielkokomórkowy związany z AIDS | Chłoniak limfoblastyczny związany... i inne warunkiZimbabwe, Kenia
-
Juan A. ArnaizNieznany
-
Duke UniversityThe University of Hong Kong; Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam; National Hospital for Tropical Diseases, Hanoi, Vietnam i inni współpracownicyAktywny, nie rekrutującyAIDS/HIV - związaneChoroba związana z AIDSWietnam
-
HeNan Sincere Biotech Co., LtdBeijing YouAn Hospital; Beijing Ditan Hospital; Peking Union Medical College Hospital i inni współpracownicyZakończony
-
GlaxoSmithKlineZakończony
Badania kliniczne na Tenofowir
-
French National Agency for Research on AIDS and...Gilead Sciences; PharmassetZakończonyHBe ujemny Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B | Wirusowe zapalenie wątroby typu BFrancja
-
Zhongshan Hospital (Xiamen), Fudan UniversityRekrutacyjnyRak wątrobowokomórkowy | Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu BChiny
-
National Center for Research Resources (NCRR)University of RochesterZakończonyMiopatia mitochondrialna
-
Ain Shams UniversityZakończonyCesarskie cięcie; Rozejście się | Nisza blizny po cesarskim cięciuEgipt
-
National Taiwan University HospitalMackay Memorial Hospital; Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital i inni współpracownicyNieznany
-
Fundacion IDEAAViiV HealthcareZakończony
-
Charlotte-Paige Rolle, MDViiV HealthcareZakończonyZakażenie wirusem HIV IStany Zjednoczone
-
University of Colorado, DenverZakończonyZdrowi Wolontariusze | Farmakokinetyka
-
Massachusetts General HospitalGilead SciencesWycofaneZmęczenie | Stwardnienie rozsiane, rzutowo-remisyjneStany Zjednoczone
-
University of California, San DiegoAktywny, nie rekrutującyHIV | Terapia hormonalnaStany Zjednoczone