ステージ IV NSCLC におけるカルボプラチン + ペメトレキセド + ベバシズマブ +/- アテゾリズマブの第 II 相ランダム化試験

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認されたステージIVの非扁平上皮非小細胞肺癌を持っている必要があります
• エクソン 19 またはエクソン 21 に EGFR 変異を有する腫瘍を有するか、喫煙者の野生型であってはなりません。 非喫煙者の野生型は、ALK または ROS1 再構成のない腫瘍を有する患者として定義され、EGFR 変異 (エクソン 19 または 21、エクソン 20、およびその他のまれな EGFR 変異を含む) を保有していません。 非喫煙者の野生型患者は、生涯で 100 本未満のタバコを吸ったに違いありません。 エクソン 19 または 21 に EGFR 変異を有する患者は、喫煙歴に関係なく含まれる場合があります。 エクソン 19 または 21 変異を元々持っていた腫瘍を有する患者が、EGFR TKI 療法に対する耐性の結果として、エクソン 18-21 に二次的な活性化変異または感作変異を発症した場合、その患者は適格です。 EGFR 変異状態の組織ベースの検査が利用できない場合、エクソン 19 または 21 の変異の存在を確認する血液ベースの EGFR 検査は許容され、これらの患者はスタッドに含まれる可能性があります。
• -CTまたはMRIで測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、RECIST基準v 1.1に従って、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます
• EGFR エクソン 19 またはエクソン 21 変異を有する腫瘍は、1 つまたは複数の TKI による前治療を受けている必要があります。 この試験で治療を開始するには、最低 3 日間のウォッシュアウト期間が必要です。 野生型の喫煙者ではない患者は、未治療である必要があります
• -EGFR変異患者に必要な以前の経口TKIを除いて、化学療法、抗VEGF療法単独、および免疫療法未経験でなければなりません。 進行期の EGFR 変異疾患に対して TKI と組み合わせて以前に抗 VEGF 療法を受けたことがある患者が含まれる場合があります。 以前の経口TKIの数と使用期間は、指定も制限もされていません。

• 治療を受けた無症候性 CNS 転移の病歴は、以下の基準をすべて満たす場合に適格です。

  • 中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としない
  • -無作為化前の7日以内の定位放射線または14日以内の全脳放射線なし
  • -CNSに向けられた治療の完了とスクリーニングX線検査研究の間の中間的な進行の臨床的証拠はありません
  • スクリーニングスキャンで検出された新しい無症候性 CNS 転移は、以前に放射線療法を受けていない、サイズが 1 cm 以下でなければなりません。 これらの患者は、他のすべての基準が満たされている場合、無作為化の前に追加の脳スキャンを必要とせずに適格である可能性があります
• -治癒目的の治療（補助療法または局所進行NSCLCの治療）を受けた可能性があります。この治療が試験への参加から1年以上完了した場合
• 年齢 > 18 歳
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス
• 以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。 G-CSF の使用は、標準的な推奨事項と医師の裁量に従う必要があります。 ヘモグロビン値を達成するために輸血を行う場合、輸血後少なくとも 1 週間は 9.0 mg/ml 以上を維持する必要があります。

絶対好中球数 > 1,500/mcL ヘモグロビン ≥ 9.0 mg/ml 血小板 > 100,000/mcL 総ビリルビン ≤1.5 X 機関の正常上限 (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 機関の正常限界の 3 倍、または最大 5患者に肝転移がある場合は施設の正常限界の倍 クレアチニンまたは クレアチニンクリアランス ≤1.5 X ULN、または > 40 Ml/min/1.73 m2 Cockcroft-Gault 式に従って施設の正常値を超えるクレアチニン レベルを有する患者の場合 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤1.5 X ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない限り、PT または PTT が意図した使用の治療範囲内にある場合抗凝固剤の活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) <1.5 X ULN PT または PTT が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合 甲状腺刺激ホルモン (TSH) 正常範囲内 a

a: TSH がベースラインで正常範囲内にない場合でも、総 T3 または遊離 T4 が正常範囲内であれば、被験者は適格です。

• 完全用量の抗凝固療法は、経口抗凝固剤または低分子量ヘパリン (LMWH) の安定した用量 (最小期間 14 日間) でなければなりません。 ワルファリンを投与されている場合、患者の INR は 3.0 以下でなければなりません。 ヘパリンおよび LMWH の場合、臨床的に重大な活動性出血 (プロトコール療法の初回投与前 14 日以内に出血がない) または出血のリスクが高い病的状態 (例えば、主要な血管または既知の静脈瘤を含む腫瘍) があってはなりません。 .
• 書面によるインフォームド コンセントおよび HIPAA 同意文書を理解する能力と署名する意思があること。
• コア、FNAからの細胞ブロック、または外科的切除からの細胞ブロックのいずれかの生検が、研究のために利用可能でなければなりません。 サンプルが十分でない場合、患者は治療開始前に新鮮な生検標本を提供することに同意する必要があります。 利用可能なアーカイブ組織も収集されます。 生検サンプルは研究に十分かつ利用可能でなければなりませんが、不十分な組織サンプルは明示的に除外されるわけではなく、治験依頼者とのさらなる議論は、臨床的またはその他の理由で新しい生検サンプルは入手できません。
• -尿タンパクは、ディップスティックまたはルーチンの尿検査で≤1+でなければなりません（UA;尿ディップスティックまたはルーチンの分析が≥2+の場合、タンパク質の24時間の尿収集は、プロトコルへの参加を許可するために、24時間で<1000 mgのタンパク質を示さなければなりません） .
• -出産の可能性のある女性は、効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります 研究の過程で、研究の最後の投与から少なくとも6か月後 薬。

• 出産の可能性のある女性（WOCBP）のパートナーを持つ男性は、研究の過程で効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります 治験薬の最後の投与から8か月後。

  • 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。

除外基準:

• -現在、他の治験薬、免疫調節薬、化学療法、またはTKIを受けている患者。 -EGFR変異陽性患者は以前にTKI治療を受けていなければなりません
• -プロトコル療法の初回投与前3か月以内のグレード3〜4の消化管出血。
• 無症候性であっても、サイズが 1 cm を超える未治療の CNS 転移は除外されます。 脳転移が治療されている患者は、試験への登録から30日以内に得られた脳画像により安定した疾患が明らかになった場合に許可されます。
• Child-Pugh Bまたはそれより悪いレベルの肝硬変、または任意の程度の肝硬変および肝性脳症の病歴、または肝硬変に起因する臨床的に意味のある腹水。 臨床的に意味のある腹水は、利尿薬または穿刺を必要とする肝硬変からの腹水として定義されます。
• -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害、または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベント、プロトコル療法の初回投与前6か月以内。
• 標準的な医学的管理にもかかわらず、コントロールされていない、またはコントロールが不十分な高血圧（収縮期150mmHg以上または拡張期100mmHg以上が4週間以上）
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
• -無作為化前の6か月以内の重大な血管疾患（例、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）
• -出血素因または凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -無作為化前の6か月以内の腹部または気管咽頭瘻または消化管穿孔の病歴
• 胃腸閉塞の臨床徴候、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
• 穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部自由空気の証拠
• -プロトコル療法の初回投与前28日以内の重篤な非治癒創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
• -腫瘍にEGFRエクソン19またはエクソン21変異がない限り、生涯で100本を超える喫煙歴のある被験者。
• -過去1年間に全身治療を必要とした活動性、疑い、または既知の自己免疫疾患の患者（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 ホルモン補充療法（例： サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -プロトコル療法の初回投与前1か月以内に喀血（真っ赤な血液または小さじ1/2杯以上と定義）の病歴がある患者、または主要な血管浸潤または癌による包み込みのX線写真の証拠がある患者。
• -研究治療の初回投与前28日以内に大手術を受けたか、プロトコル療法の初回投与前7日以内に軽度の手術/皮下静脈アクセス装置の配置を受けた。 -患者は、臨床試験の過程で実施される選択的または計画された主要な手術を受けています。
• 非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなどを含むNSAID）、ジピリダモール、クロピドグレル、または類似の薬剤を含む、アスピリン以外の慢性的な抗血小板療法を受けている。 1 日 1 回のアスピリンの使用 (最大用量 325 mg/日) は許可されています。 NSAIDs の時折の使用は許可されます (たとえば、1 週間未満の毎日の使用。時折の使用と慢性的な使用を区別するために医師の裁量が認められます)
• -神経障害と脱毛症を除いて、以前に投与された薬剤による有害事象から回復していません。 医師の裁量により、以前の治療（NSCLCの場合）からのどの未解決の有害事象が、この研究への患者の参加を妨げるかを決定することができます。
• 1 日あたり 10 mg 以上のプレドニゾロン (またはその同等物) を必要とするものは除外されます。
• -間質性肺疾患（ILD）または肺炎の証拠、または経口またはIVグルココルチコイドを必要とするILDまたは肺炎の既往歴。 -放射線分野の放射線肺炎（線維症）の病歴が許可されている
• 潜在的または活動的な結核感染が知られている患者は除外されます。
• -サイクル1の1日目前の30日以内に生ワクチンを接種した。
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定性狭心症、心不整脈（重大）、肝硬変、または精神疾患/研究要件への準拠を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない病気。
• -免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既知の病歴。
• -慢性B型肝炎ウイルス感染または慢性C型肝炎ウイルスの既知の病歴は、治癒していない慢性感染を示しています。
• -以前の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、および膀胱、胃、結腸、子宮頸部/異形成、黒色腫、または乳房などのin situがんを除く）の被験者は除外されます研究の少なくとも2年前に完全な寛解が達成された場合を除きます登録し、研究期間中に追加の治療が必要ない、または必要になると予想される。
• 軟髄膜疾患

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み

  • 鎮痛剤を必要とする場合は、試験開始時に安定したレジメンでなければなりません。
  • 無作為化の前に、緩和放射線療法に適した症候性病変（骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移など）を治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません。
  • 無症候性の転移性病変がさらに増殖すると機能障害や難治性の疼痛を引き起こす可能性がある場合 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、必要に応じて無作為化の前に局所領域療法を検討する必要があります。

• Ca > 12 mg/dl または補正血清カルシウム > ULN

  • 無作為化の前にデノスマブを投与されている患者は、研究中に代わりにビスフォスフォネートを受け取る意思があり、資格がある必要があります
• 妊娠中または授乳中
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または治験薬に対する既知の過敏症。
• -以前の同種骨髄移植または固形臓器移植
• 胸部大血管への明らかな腫瘍浸潤が画像上で見られる
• 肺病変の明確なキャビテーションが画像で見られる
• 肺の扁平上皮癌の診断。
• -既知のALKまたはROS1再構成、またはエクソン19またはエクソン21以外のEGFR変異を伴う肺腫瘍。