Essai randomisé de phase II sur le carboplatine + pemetrexed + bevacizumab + / - atezolizumab dans le CPNPC de stade IV

Critère d'intégration:

• Doit avoir un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Doit avoir soit des tumeurs qui hébergent une mutation EGFR dans l'exon 19 ou l'exon 21, soit ne doit jamais être un fumeur de type sauvage. Les types sauvages jamais fumeurs sont définis comme des patients avec des tumeurs sans réarrangement ALK ou ROS1, et n'hébergent aucune mutation de l'EGFR (cela inclut les exons 19 ou 21, l'exon 20 et toute autre mutation rare de l'EGFR). Les patients de type sauvage jamais fumeurs doivent avoir fumé moins de 100 cigarettes au cours de leur vie. Les patients porteurs d'une mutation de l'EGFR dans l'exon 19 ou 21 peuvent être inclus quels que soient leurs antécédents tabagiques. Si un patient dont la tumeur avait à l'origine une mutation de l'exon 19 ou 21 développe une mutation activatrice ou sensibilisante secondaire dans l'exon 18-21 à la suite d'une résistance au traitement par EGFR TKI, alors ce patient est éligible. Si les tests tissulaires pour le statut de mutation de l'EGFR ne sont pas disponibles, les tests sanguins de l'EGFR confirmant la présence d'une mutation dans l'exon 19 ou 21 sont acceptables, et ces patients peuvent être inclus dans l'étude.
• Doit avoir une maladie mesurable par CT ou IRM, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension conformément aux critères RECIST v 1.1
• Les tumeurs qui hébergent une mutation de l'exon 19 ou de l'exon 21 de l'EGFR doivent avoir reçu des traitements antérieurs avec un ou plusieurs ITK. Une période minimale de sevrage de 3 jours est nécessaire pour commencer le traitement dans cet essai. Les patients qui n'ont jamais fumé les types sauvages doivent être naïfs de traitement
• Doit être une chimiothérapie, une thérapie anti-VEGF seule et une immunothérapie naïve, à l'exception des ITK oraux antérieurs qui sont requis pour les patients mutés par l'EGFR. Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-VEGF en association avec un ITK pour une maladie à stade avancé avec mutation de l'EGFR peuvent être inclus. Le nombre d'ITK oraux antérieurs et la durée d'utilisation ne sont ni spécifiés ni limités.

• Les antécédents de métastases asymptomatiques traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement de la maladie du SNC
  • Pas de rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ou de rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation
  • Aucune preuve clinique de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
  • Les nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées lors de l'examen de dépistage doivent avoir une taille ≤ 1 cm sans radiothérapie préalable. Ces patients peuvent alors être éligibles sans avoir besoin d'une scintigraphie cérébrale supplémentaire avant la randomisation, si tous les autres critères sont remplis
• Peut avoir reçu un traitement à visée curative (traitement adjuvant ou traitement du NSCLC localement avancé), si ce traitement a été achevé plus d'un an après l'entrée dans l'essai
• Âge > 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous. L'utilisation du G-CSF doit suivre les recommandations standard et la discrétion du médecin. Si une transfusion sanguine est effectuée pour atteindre les taux d'hémoglobine, les taux doivent rester ≥ 9,0 mg/ml pendant au moins une semaine après la transfusion.

Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL Hémoglobine ≥ 9,0 mg/ml Plaquettes > 100 000/mcL Bilirubine totale ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 fois les limites normales institutionnelles, ou jusqu'à 5 fois les limites normales institutionnelles si le patient a des métastases hépatiques Créatinine OU Clairance de la créatinine ≤ 1,5 X LSN, OU > 40 ml/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle selon la formule de Cockcroft-Gault Rapport normalisé international (INR) ou Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue d'anticoagulants Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants Hormone stimulant la thyroïde (TSH) Dans les limites normales a

a : Si la TSH n'est pas dans les limites normales au départ, le sujet sera toujours éligible si la T3 totale ou la T4 libre sont dans les limites normales.

• L'anticoagulation à pleine dose doit être à dose stable (durée minimale 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0. Pour l'héparine et l'HBPM, il ne doit pas y avoir de saignement actif cliniquement significatif (sans saignement dans les 14 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique) ou d'état pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues) .
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA.
• Une biopsie, qu'il s'agisse d'un noyau, d'un bloc cellulaire de FNA ou d'un bloc cellulaire de résection chirurgicale, doit être disponible pour l'étude. Si l'échantillon n'est pas adéquat, le patient doit accepter de fournir un nouveau spécimen de biopsie avant le début du traitement. Tout tissu d'archives disponible sera également collecté. Alors qu'un échantillon de biopsie doit être adéquat et disponible pour l'étude, un échantillon de tissu inadéquat ne serait pas explicitement excluant et une discussion plus approfondie avec le promoteur est autorisée pour évaluer l'éligibilité du patient à l'essai si, pour des raisons cliniques ou autres, un nouveau l'échantillon de biopsie ne peut pas être obtenu.
• La protéine urinaire doit être ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette urinaire ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer <1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation au protocole) .
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception efficace, pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Les hommes qui ont des partenaires de femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 8 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Patients recevant actuellement d'autres agents expérimentaux, des agents immunomodulateurs, une chimiothérapie ou des ITK. Les patients porteurs de la mutation EGFR doivent avoir reçu un traitement antérieur par ITK
• Tout saignement gastro-intestinal de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole de traitement.
• Les métastases du SNC non traitées d'une taille > 1 cm sont exclues, même si elles sont asymptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées seront autorisés si l'imagerie cérébrale obtenue dans les 30 jours suivant l'inscription à l'essai révèle une maladie stable.
• Cirrhose de niveau Child-Pugh B ou pire, ou cirrhose de tout degré et antécédents d'encéphalopathie hépatique, ou ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
• Tout événement thromboembolique artériel, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral ou l'angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 150 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation
• Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique
• - Sujets ayant fumé plus de 100 cigarettes au cours de leur vie, à moins que leur tumeur ne présente une mutation de l'exon 19 ou de l'exon 21 de l'EGFR.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active, suspectée ou connue qui a nécessité un traitement systémique au cours de l'année précédente (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Traitement hormonal substitutif (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Patients ayant des antécédents d'hémoptysie (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillères à café) dans le mois précédant la première dose du traitement protocolaire ou présentant des signes radiographiques d'invasion ou d'enrobage de vaisseaux sanguins majeurs par un cancer.
• - Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou une intervention chirurgicale mineure/mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique. Le patient a une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique.
• Recevoir un traitement antiplaquettaire chronique autre que l'aspirine, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris l'ibuprofène, le naproxène et autres), le dipyridamole ou le clopidogrel ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée. L'utilisation occasionnelle d'AINS est autorisée (par exemple, une utilisation quotidienne pendant moins d'une semaine ; la discrétion du médecin traitant est autorisée à différencier l'utilisation occasionnelle de l'utilisation chronique)
• N'ont pas récupéré des événements indésirables dus aux agents administrés plus tôt, à l'exception de la neuropathie et de l'alopécie. La discrétion du médecin est autorisée à décider quels événements indésirables non résolus d'un traitement antérieur (pour le NSCLC) interdisent la participation du patient à cette étude.
• Nécessitant plus de 10 mg de prednisolone (ou son équivalent) par jour sont exclus.
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle (PI) ou de pneumonite ou des antécédents de PID ou de pneumonite nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou IV. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients présentant une infection tuberculeuse latente ou active connue sont exclus.
• Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le cycle 1 Jour 1.
• Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (significative), cirrhose ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou par le virus de l'hépatite C chronique indiquant une infection chronique qui n'est pas guérie.
• Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ, tels que la vessie, l'estomac, le côlon, le col de l'utérus / la dysplasie, le mélanome ou le sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'étude inscription et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période d'étude.
• Maladie leptoméningée

• Douleur liée à la tumeur non contrôlée

  • Les analgésiques nécessitant un traitement doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude.
  • Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent être guéris des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (p.

• Ca > 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé > LSN

  • Les patients qui reçoivent du dénosumab avant la randomisation doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate à la place pendant l'étude
• Enceinte ou allaitante
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des médicaments à l'étude.
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide
• Une infiltration tumorale claire dans les gros vaisseaux thoraciques est visible à l'imagerie
• Une cavitation claire des lésions pulmonaires est visible à l'imagerie
• Diagnostic du carcinome épidermoïde du poumon.
• Tumeur pulmonaire avec un réarrangement ALK ou ROS1 connu ou une mutation EGFR autre que dans l'exon 19 ou l'exon 21.