IV기 NSCLC에서 Carboplatin+Pemetrexed+Bevacizumab+/- Atezolizumab의 II상 무작위 임상시험

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 4기 비편평 비소세포 폐암이 있어야 합니다.
• 엑손 19 또는 엑손 21에 EGFR 돌연변이가 있는 종양이 있거나 흡연자 야생형이 아니어야 합니다. 비흡연자 야생형은 ALK 또는 ROS1 재배열이 없는 종양 환자로 정의되며 EGFR 돌연변이(여기에는 엑손 19 또는 21, 엑손 20 및 기타 드문 EGFR 돌연변이 포함)가 없습니다. 비흡연자 야생형 환자는 평생 100개비 미만의 담배를 피워야 합니다. 엑손 19 또는 21에 EGFR 돌연변이가 있는 환자는 흡연 이력에 관계없이 포함될 수 있습니다. 종양에 원래 엑손 19 또는 21 돌연변이가 있었던 환자가 EGFR TKI 요법에 대한 내성의 결과로 엑손 18-21에서 2차 활성화 또는 감작 돌연변이가 발생한 경우 해당 환자는 적격입니다. EGFR 돌연변이 상태에 대한 조직 기반 검사를 이용할 수 없는 경우, 엑손 19 또는 21의 돌연변이 존재를 확인하는 혈액 기반 EGFR 검사가 허용되며 이러한 환자는 스터드에 포함될 수 있습니다.
• RECIST 기준 v 1.1에 따라 적어도 한 차원에서 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 CT 또는 MRI로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• EGFR 엑손 19 또는 엑손 21 돌연변이가 있는 종양은 이전에 하나 이상의 TKI로 치료를 받았어야 합니다. 이 시험에서 치료를 시작하려면 최소 휴약 기간 3일이 필요합니다. 절대 흡연자 야생형이 아닌 환자는 치료 경험이 없어야 합니다.
• 화학 요법, 항-VEGF 요법 단독, 면역 요법 순진해야 합니다. 단, EGFR 돌연변이 환자에게 필요한 사전 경구 TKI는 예외입니다. 진행 단계의 EGFR 돌연변이 질환에 대해 TKI와 병용하여 이전에 항-VEGF 요법을 받은 환자가 포함될 수 있습니다. 이전 구두 TKI의 수와 사용 기간은 지정되거나 제한되지 않습니다.

• 치료받은 무증상 CNS 전이력은 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

  • CNS 질환에 대한 요법으로 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항 없음
  • 무작위화 전 7일 이내에 정위 방사선 또는 14일 이내에 전뇌 방사선 없음
  • CNS 지시 요법 완료와 스크리닝 방사선 연구 사이에 중간 진행의 임상적 증거 없음
  • 스크리닝 스캔에서 발견된 새로운 무증상 CNS 전이는 사전 방사선 요법 없이 크기가 ≤1cm여야 합니다. 이러한 환자는 다른 모든 기준이 충족되는 경우 무작위 배정 전에 추가 뇌 스캔 없이 적격할 수 있습니다.
• 이 요법이 임상 시험 시작으로부터 1년 이상 완료되었다면 근치적 의도 요법(보조 요법 또는 국소 진행성 NSCLC 요법)을 받았을 수 있습니다.
• 나이 > 18세
• 0 또는 1의 ECOG 수행 상태
• 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다. G-CSF의 사용은 표준 권장 사항과 의사의 재량에 따라야 합니다. 헤모글로빈 수치를 달성하기 위해 수혈을 하는 경우 수혈 후 최소 1주일 동안 9.0 mg/ml 이상의 수치를 유지해야 합니다.

절대 호중구 수 > 1,500/mcL 헤모글로빈 ≥ 9.0 mg/ml 혈소판 > 100,000/mcL 총 빌리루빈 ≤1.5 X 기관 정상 상한(ULN) AST/ALT(SGOT/SGPT) < 기관 정상 한계의 3배 또는 최대 5 환자에게 간 전이가 있는 경우 기관 정상 한계의 곱 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 ≤1.5 X ULN, 또는 > 40 Ml/min/1.73 Cockcroft-Gault 공식 INR(International Normalized Ratio) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤1.5 X ULN에 따라 기관 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m2 항응고제의 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) <1.5 X ULN, PT 또는 PTT가 항응고제의 의도된 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한 정상 범위 내 a

a: 기준선에서 TSH가 정상 한계 내에 있지 않은 경우, 총 T3 또는 자유 T4가 정상 한계 내에 있으면 피험자는 여전히 자격이 있습니다.

• 전용량 항응고제는 안정적인 용량(최소 14일)의 경구용 항응고제 또는 저분자량 헤파린(LMWH)을 사용해야 합니다. 와파린을 투여받는 경우 환자는 INR ≤3.0이어야 합니다. 헤파린 및 저분자량 헤파린의 경우 임상적으로 유의미한 활동성 출혈(프로토콜 요법의 첫 투여 전 14일 이내에 출혈이 없음) 또는 출혈 위험이 높은 병리학적 상태(예: 주요 혈관을 침범한 종양 또는 알려진 정맥류)가 없어야 합니다. .
• 서면 동의서 및 HIPAA 동의 문서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있는 능력.
• 코어, FNA의 세포 블록 또는 외과적 절제의 세포 블록 중 하나를 연구에 사용할 수 있어야 합니다. 샘플이 충분하지 않은 경우 환자는 치료 시작 전에 신선한 생검 샘플을 제공하는 데 동의해야 합니다. 사용 가능한 모든 보관 조직도 수집됩니다. 생검 샘플이 연구에 적합하고 이용 가능해야 하지만, 부적합한 조직 샘플은 명시적으로 배타적이지 않으며, 임상적 또는 기타 이유로 새로운 생검 샘플을 얻을 수 없습니다.
• 소변 단백질은 딥스틱 또는 일상적인 소변 검사에서 ≤1+여야 합니다(UA; 소변 딥스틱 또는 일상적인 분석이 ≥2+인 경우, 단백질에 대한 24시간 소변 수집은 프로토콜에 참여할 수 있도록 24시간 동안 <1000mg의 단백질을 입증해야 함) .
• 가임 여성은 연구 과정 동안 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.

• 가임 여성(WOCBP) 파트너가 있는 남성은 연구 약물의 마지막 투여 후 8개월까지 연구 과정 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.

제외 기준:

• 현재 다른 연구용 제제, 면역조절제, 화학요법 또는 TKI를 받고 있는 환자. EGFR 돌연변이 양성 환자는 이전에 TKI 치료를 받았어야 합니다.
• 프로토콜 요법의 첫 투여 전 3개월 이내에 3-4등급 위장관 출혈.
• 크기가 >1cm인 치료되지 않은 CNS 전이는 증상이 없더라도 제외됩니다. 치료를 받은 뇌전이 환자는 시험 등록 30일 이내에 얻은 뇌 영상에서 안정적인 질병이 밝혀지면 허용됩니다.
• Child-Pugh B 또는 더 나쁜 수준의 간경변증, 또는 모든 정도의 간경변증 및 간성 뇌병증의 병력, 또는 간경변증으로 인한 임상적으로 의미 있는 복수. 임상적으로 의미 있는 복수는 이뇨제 또는 복수천자가 필요한 간경변증으로 인한 복수로 정의됩니다.
• 프로토콜 요법의 첫 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고 또는 불안정 협심증을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 동맥 혈전색전증 사건.
• 표준 의료 관리에도 불구하고 조절되지 않거나 잘 조절되지 않는 고혈압(>4주 동안 >150mmHg 수축기 또는 >100mmHg 확장기)
• 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력
• 무작위 배정 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증)
• 출혈 체질 또는 응고병증의 증거(치료적 항응고제가 없는 경우)
• 무작위 배정 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공 또는 위장관 천공의 병력
• 위장관 폐쇄의 임상 징후 또는 일상적인 비경구 수화, 비경구 영양 또는 튜브 영양에 대한 요구
• 복수천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거
• 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 프로토콜 요법의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 치료되지 않은 골절
• 종양에 EGFR 엑손 19 또는 엑손 21 돌연변이가 있는 경우를 제외하고 평생 100개비 이상의 흡연 이력이 있는 피험자.
• 지난 1년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활성, 의심 또는 알려진 자가면역 질환이 있는 환자. 호르몬 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 프로토콜 요법의 첫 번째 투여 전 1개월 이내에 객혈(선적혈 또는 ≥1/2 티스푼으로 정의) 병력이 있거나 주요 혈관 침범 또는 암에 의한 싸움의 방사선학적 증거가 있는 환자.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 대수술을 받았거나, 프로토콜 요법의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 경미한 수술/피하 정맥 접근 장치 배치를 받았습니다. 환자가 임상 시험 기간 동안 수행할 선택적 또는 계획된 주요 수술을 받았습니다.
• 비스테로이드성 항염증제(이부프로펜, 나프록센 등을 포함한 NSAID), 디피리다몰 또는 클로피도그렐 또는 유사 제제를 포함하여 아스피린 이외의 만성 항혈소판 요법을 받고 있습니다. 1일 1회 아스피린 사용(최대 용량 325mg/일)이 허용됩니다. 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)의 간헐적 사용이 허용됩니다(예: 일주일 미만의 매일 사용, 간헐적 사용과 만성적 사용을 구별하기 위해 치료 의사의 재량에 따라 허용됨).
• 신경병증 및 탈모증을 제외하고 이전에 투여된 약제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않았습니다. 의사의 재량에 따라 이전 요법(NSCLC의 경우)에서 해결되지 않은 이상 반응이 본 연구에 환자 참여를 금지하는지 결정할 수 있습니다.
• 하루에 10mg 이상의 프레드니솔론(또는 이와 동등한 것)이 필요한 경우는 제외됩니다.
• 간질성 폐질환(ILD) 또는 폐렴의 모든 증거 또는 경구 또는 IV 글루코코르티코이드를 필요로 하는 ILD 또는 폐렴의 이전 병력. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 잠복 또는 활동성 결핵 감염이 알려진 환자는 제외됩니다.
• 1주기 1일 전 30일 이내에 생백신을 맞았습니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥(심각한), 간경변 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 질병.
• 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
• 치료되지 않은 만성 감염을 나타내는 만성 B형 간염 바이러스 감염 또는 만성 C형 간염 바이러스의 알려진 병력.
• 이전 악성 종양(비흑색종 피부암 및 방광, 위, 결장, 자궁경부/이형성증, 흑색종 또는 유방과 같은 상피내암 제외)이 있는 피험자는 연구 최소 2년 전에 완전한 관해가 달성되지 않는 한 제외됩니다. 등록 및 연구 기간 동안 추가 요법이 요구되거나 요구될 것으로 예상되지 않습니다.
• 연수막 질환

• 조절되지 않는 종양 관련 통증

  • 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.
  • 완화적 방사선 치료가 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 무작위 배정 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
  • 추가 성장이 기능적 결함 또는 난치성 통증(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변은 적절한 경우 무작위화 전에 국소 치료를 고려해야 합니다.

• Ca > 12 mg/dl 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN

  • 무작위배정 이전에 데노수맙을 받고 있는 환자는 연구에 참여하는 동안 대신 비스포스포네이트를 받을 의향이 있고 자격이 있어야 합니다.
• 임신 또는 모유 수유
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 연구 약물에 대해 알려진 과민성.
• 이전 동종이계 골수 이식 또는 고형 장기 이식
• 영상에서 흉부 대혈관으로 명확한 종양 침윤이 보입니다.
• 영상에서 폐 병변의 명확한 캐비테이션이 보입니다.
• 폐 편평 세포 암종의 진단.
• 알려진 ALK 또는 ROS1 재배열 또는 엑손 19 또는 엑손 21 이외의 EGFR 돌연변이가 있는 폐 종양.