Fase II gerandomiseerde studie van carboplatine+pemetrexed+bevacizumab+/- atezolizumab in stadium IV NSCLC

Inclusiecriteria:

• Moet histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker hebben
• Moet ofwel tumoren hebben die een EGFR-mutatie herbergen in exon 19 of exon 21, of mag nooit rokende wildtypes zijn. Wildtypes die nooit roken, worden gedefinieerd als patiënten met tumoren zonder een ALK- of ROS1-herschikking en die geen EGFR-mutatie hebben (dit omvat exons 19 of 21, exon 20 en andere zeldzame EGFR-mutaties). Nooit-rokende wildtype-patiënten moeten in hun leven minder dan 100 sigaretten hebben gerookt. Patiënten met een EGFR-mutatie in exon 19 of 21 kunnen worden opgenomen, ongeacht hun rookgeschiedenis. Als een patiënt wiens tumor oorspronkelijk een exon 19- of 21-mutatie had een secundaire activerende of sensibiliserende mutatie in exon 18-21 ontwikkelt als gevolg van resistentie tegen EGFR TKI-therapie, dan komt die patiënt in aanmerking. Als op weefsel gebaseerde tests voor de EGFR-mutatiestatus niet beschikbaar zijn, is een op bloed gebaseerde EGFR-test die de aanwezigheid van een mutatie in exon 19 of 21 bevestigt, aanvaardbaar en kunnen deze patiënten worden opgenomen in de dekreu
• Moet een meetbare ziekte hebben door CT of MRI, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie in overeenstemming met RECIST-criteria v 1.1
• Tumoren die een EGFR exon 19- of exon 21-mutatie bevatten, moeten eerdere behandelingen met een of meer TKI's hebben ondergaan. Een minimale wash-outperiode van 3 dagen is vereist om met de behandeling te beginnen in deze studie. Patiënten die nooit een wildtype roken, moeten behandelingsnaïef zijn
• Moet chemotherapie, alleen anti-VEGF-therapie en immunotherapie-naïef zijn, met uitzondering van eerdere orale TKI's die vereist zijn voor EGFR-gemuteerde patiënten. Patiënten die eerder anti-VEGF-therapie hebben gekregen in combinatie met een TKI voor EGFR-gemuteerde ziekte in een gevorderd stadium, kunnen worden opgenomen. Het aantal eerdere orale TKI's en de gebruiksduur is niet gespecificeerd of beperkt.

• Geschiedenis van behandelde asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
  • Geen stereotactische bestraling binnen 7 dagen of gehele hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
  • Geen klinisch bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
  • Nieuwe asymptomatische CZS-metastasen die bij de screeningsscan worden gedetecteerd, moeten ≤1 cm groot zijn zonder voorafgaande bestraling. Deze patiënten kunnen dan in aanmerking komen zonder de noodzaak van een aanvullende hersenscan voorafgaand aan randomisatie, als aan alle andere criteria wordt voldaan
• Kan curatieve intentietherapie hebben gekregen (adjuvante therapie of therapie voor lokaal gevorderde NSCLC), als deze therapie meer dan 1 jaar na deelname aan het onderzoek is voltooid
• Leeftijd > 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Het gebruik van G-CSF moet de standaardaanbevelingen en het oordeel van de arts volgen. Als bloedtransfusie wordt uitgevoerd om hemoglobinewaarden te bereiken, moeten de niveaus gedurende ten minste een week na transfusie op ≥ 9,0 mg/ml blijven.

Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcL Hemoglobine ≥ 9,0 mg/ml Bloedplaatjes > 100.000/mcL Totaal bilirubine ≤1,5 ​​X institutionele bovengrens van normaal (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 maal de instellingsnormaallimieten, of tot 5 maal de institutionele normale limieten als de patiënt levermetastasen heeft Creatinine OF Creatinineklaring ≤1,5 ​​X ULN, OF > 40 Ml/min/1,73 m2 voor patiënten met een creatininespiegel boven de instellingsnorm volgens de formule van Cockcroft-Gault International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik valt aantal anticoagulantia Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia Schildklierstimulerend hormoon (TSH) Binnen normale grenzen a

a: Als TSH bij baseline niet binnen de normale limieten ligt, komt de proefpersoon nog steeds in aanmerking als totaal T3 of vrij T4 binnen normale limieten valt.

• Volledige dosis anticoagulantia moet een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal anticoagulans of heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) zijn. Als de patiënt warfarine krijgt, moet hij een INR ≤3,0 hebben. Voor heparine en LMWH mag er geen klinisch significante actieve bloeding zijn (zonder bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen). .
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Een biopsie, hetzij kern, celblok van FNA of celblok van chirurgische resectie, moet beschikbaar zijn voor het onderzoek. Als het monster niet geschikt is, moet de patiënt ermee instemmen om voor aanvang van de behandeling een nieuw biopsiemonster af te staan. Eventueel beschikbaar archiefmateriaal wordt ook verzameld. Hoewel een biopsiemonster adequaat en beschikbaar moet zijn voor het onderzoek, zou een ontoereikend weefselmonster niet expliciet uitsluiten en verdere discussie met de sponsor is toegestaan ​​om te beoordelen of de patiënt in aanmerking komt voor het onderzoek als, om klinische of andere redenen, een nieuw biopsiemonster kan niet worden verkregen.
• Urine-eiwit moet ≤1+ zijn bij peilstok of routine-urineanalyse (UA; als urine-peilstok of routine-analyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan het protocol mogelijk te maken) .
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, gedurende het onderzoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

• Mannen die vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)-partners hebben, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken gedurende het onderzoek tot 8 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel andere onderzoeksmiddelen, immunomodulerende middelen, chemotherapie of TKI's krijgen. EGFR-mutatiepositieve patiënten moeten een eerdere TKI-behandeling hebben ondergaan
• Graad 3-4 gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• Onbehandelde CZS-metastasen groter dan 1 cm worden uitgesloten, ook als ze asymptomatisch zijn. Patiënten met behandelde hersenmetastasen worden toegelaten als beeldvorming van de hersenen, verkregen binnen 30 dagen na inschrijving voor het onderzoek, een stabiele ziekte aantoont.
• Cirrose op een niveau van Child-Pugh B of erger, of cirrose van welke graad dan ook en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie, of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
• Alle arteriële trombo-embolische voorvallen, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 150 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie
• Proefpersonen met een geschiedenis van roken van meer dan 100 sigaretten in hun leven, tenzij hun tumor een EGFR exon 19- of exon 21-mutatie heeft.
• Patiënten met een actieve, vermoede of bekende auto-immuunziekte waarvoor in het afgelopen jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Hormoonsubstitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie of met radiografisch bewijs van een ernstige bloedvatinvasie of omhulling door kanker.
• Onderging een grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of een kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.
• Het ontvangen van een andere chronische bloedplaatjesaggregatieremmer dan aspirine, inclusief niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan. Incidenteel gebruik van NSAID's is toegestaan ​​(bijvoorbeeld dagelijks gebruik gedurende minder dan een week; het is de behandelend arts toegestaan ​​onderscheid te maken tussen incidenteel versus chronisch gebruik)
• Niet hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen, behalve neuropathie en alopecia. Het is de arts vrij om te beslissen welke onopgeloste bijwerkingen van eerdere therapie (voor NSCLC) deelname van patiënten aan dit onderzoek verhinderen.
• Vereisten van meer dan 10 mg prednisolon (of het equivalent daarvan) per dag zijn uitgesloten.
• Elk bewijs van interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig zijn. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met een bekende latente of actieve tuberculose-infectie zijn uitgesloten.
• Een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1.
• Ongecontroleerde ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (significant), cirrose of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virusinfectie of chronisch hepatitis C-virus, wat wijst op een chronische infectie die niet is genezen.
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en in situ kanker, zoals blaas-, maag-, colon-, baarmoederhals-/dysplasie, melanoom of borst) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek registratie en er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de onderzoeksperiode.
• Leptomeningeale ziekte

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  • Pijnstillers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie op een stabiel regime staan.
  • Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan randomisatie worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische gemetastaseerde laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.

• Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN

  • Patiënten die voorafgaand aan randomisatie denosumab krijgen, moeten bereid en in aanmerking komen om in plaats daarvan tijdens het onderzoek een bisfosfonaat te krijgen
• Zwanger of borstvoeding
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
• Duidelijke tumorinfiltratie in de thoracale grote vaten is te zien op beeldvorming
• Duidelijke cavitatie van longlaesies is te zien op beeldvorming
• Diagnose van plaveiselcelcarcinoom van de long.
• Longtumor met een bekende ALK- of ROS1-herschikking of een EGFR-mutatie anders dan in exon 19 of exon 21.