Studio randomizzato di fase II su carboplatino+pemetrexed+bevacizumab+/- atezolizumab nel NSCLC in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Deve avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente
• Deve avere tumori che ospitano una mutazione EGFR nell'esone 19 o nell'esone 21, oppure non deve essere mai un tipo selvatico per fumatori. I tipi selvatici non fumatori sono definiti come pazienti con tumori senza un riarrangiamento di ALK o ROS1 e non ospitano alcuna mutazione EGFR (questo include gli esoni 19 o 21, l'esone 20 e qualsiasi altra rara mutazione EGFR). I pazienti wild-type mai fumatori devono aver fumato meno di 100 sigarette nella vita. I pazienti con una mutazione dell'EGFR nell'esone 19 o 21 possono essere inclusi indipendentemente dalla loro storia di fumatori. Se un paziente il cui tumore aveva originariamente una mutazione dell'esone 19 o 21 sviluppa una mutazione attivante o sensibilizzante secondaria nell'esone 18-21 come risultato della resistenza alla terapia con EGFR TKI, allora quel paziente è idoneo. Se il test basato sui tessuti per lo stato della mutazione EGFR non è disponibile, il test EGFR basato sul sangue che conferma la presenza di una mutazione nell'esone 19 o 21 è accettabile e questi pazienti possono essere inclusi nello studio
• Deve avere una malattia misurabile mediante TC o RM, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione secondo i criteri RECIST v 1.1
• I tumori che ospitano una mutazione dell'esone 19 o dell'esone 21 dell'EGFR devono aver ricevuto trattamenti precedenti con uno o più TKI. È richiesto un periodo minimo di sospensione di 3 giorni per iniziare il trattamento in questo studio. I pazienti che non sono mai fumatori wild-type devono essere naïve al trattamento
• Deve essere chemioterapia, sola terapia anti-VEGF e naive all'immunoterapia, ad eccezione dei precedenti TKI orali che sono richiesti per i pazienti con mutazione dell'EGFR. Possono essere inclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-VEGF in combinazione con un TKI per la malattia con mutazione dell'EGFR in stadio avanzato. Il numero di TKI orali precedenti e la durata dell'uso non sono né specificati né limitati.

• La storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate è ammissibile, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
  • Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima della randomizzazione
  • Nessuna evidenza clinica di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
  • Le nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate alla scansione di screening devono avere dimensioni ≤1 cm senza precedente radioterapia. Questi pazienti possono quindi essere idonei senza la necessità di un'ulteriore scansione cerebrale prima della randomizzazione, se tutti gli altri criteri sono soddisfatti
• Potrebbe aver ricevuto una terapia con intento curativo (terapia adiuvante o terapia per NSCLC localmente avanzato), se questa terapia è stata completata a più di 1 anno dall'ingresso nello studio
• Età > 18 anni
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Deve avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito. L'uso di G-CSF deve seguire le raccomandazioni standard e la discrezione del medico. Se viene eseguita una trasfusione di sangue per raggiungere i livelli di emoglobina, i livelli devono rimanere a ≥ 9,0 mg/ml per almeno una settimana dopo la trasfusione.

Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL Emoglobina ≥ 9,0 mg/ml Piastrine > 100.000/mcL Bilirubina totale ≤1,5 ​​X limite superiore della norma istituzionale (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 volte i limiti della norma istituzionale o fino a 5 volte i limiti normali istituzionali se il paziente ha metastasi epatiche Creatinina OPPURE clearance della creatinina ≤1,5 ​​X ULN, OPPURE > 40 Ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale secondo la formula di Cockcroft-Gault International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti Ormone stimolante la tiroide (TSH) Entro i limiti normali a

a: Se il TSH non rientra nei limiti normali al basale, il soggetto sarà comunque idoneo se il T3 totale o il T4 libero rientrano nei limiti normali.

• L'anticoagulazione a dose piena deve avvenire su una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤3,0. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo clinicamente significativo (senza sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note) .
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA.
• Per lo studio deve essere disponibile una biopsia, nucleo, blocco cellulare da FNA o blocco cellulare da resezione chirurgica. Se il campione non è adeguato, il paziente deve accettare di fornire un nuovo campione bioptico prima dell'inizio del trattamento. Verrà raccolto anche qualsiasi tessuto d'archivio disponibile. Mentre un campione di biopsia deve essere adeguato e disponibile per lo studio, un campione di tessuto inadeguato non sarebbe esplicitamente di esclusione ed è consentita un'ulteriore discussione con lo sponsor per valutare l'ammissibilità del paziente alla sperimentazione se, per ragioni cliniche o di altro tipo, un nuovo non è possibile ottenere il campione bioptico.
• Le proteine ​​urinarie devono essere ≤1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione al protocollo) .
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace, per il corso dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• I maschi che hanno partner di donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per il corso dello studio fino a 8 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che attualmente ricevono altri agenti sperimentali, agenti immunomodulatori, chemioterapia o TKI. I pazienti con mutazione EGFR positiva devono aver ricevuto un precedente trattamento con TKI
• Qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Sono escluse le metastasi del SNC non trattate di dimensioni > 1 cm, anche se asintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali trattate saranno ammessi se l'imaging cerebrale ottenuto entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio rivela una malattia stabile.
• Cirrosi a livello di Child-Pugh B o peggiore, o cirrosi di qualsiasi grado e una storia di encefalopatia epatica, o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
• Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (>150 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
• Storia di fistola addominale o tracheosfagica o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo
• Soggetti con una storia di fumo superiore a 100 sigarette nella vita, a meno che il loro tumore non abbia una mutazione dell'esone 19 o dell'esone 21 dell'EGFR.
• Pazienti con malattia autoimmune attiva, sospetta o nota che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia ormonale sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Pazienti con una storia di emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥1/2 cucchiaini da tè) entro 1 mese prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
• - Sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o intervento chirurgico minore/posizionamento di dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
• Ricezione di una terapia antipiastrinica cronica diversa dall'aspirina, inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die). È consentito l'uso occasionale di FANS (ad esempio l'uso quotidiano per meno di una settimana; a discrezione del medico curante è consentito distinguere tra uso occasionale e uso cronico)
• Non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati in precedenza, ad eccezione della neuropatia e dell'alopecia. È lasciata discrezione del medico decidere quali eventi avversi irrisolti da precedente terapia (per NSCLC) vietano la partecipazione del paziente a questo studio.
• Sono esclusi i requisiti che richiedono più di 10 mg di prednisolone (o suo equivalente) al giorno.
• - Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite o una precedente storia di ILD o polmonite che richieda glucocorticoidi orali o EV. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con infezione da tubercolosi latente o attiva nota.
• Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima del ciclo 1 Giorno 1.
• Malattia incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (significativa), cirrosi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica o virus dell'epatite C cronica che indica un'infezione cronica non curata.
• I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma e dei tumori in situ, come vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o seno) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dello studio registrazione e non è richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
• Malattia leptomeningea

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • La necessità di farmaci antidolorifici deve essere su un regime stabile all'ingresso nello studio.
  • Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima della randomizzazione. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia locoregionale, se appropriata, prima della randomizzazione.

• Ca > 12 mg/dl o calcio sierico corretto > ULN

  • I pazienti che ricevono denosumab prima della randomizzazione devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio
• Incinta o allattamento
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o a uno qualsiasi dei farmaci in studio.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
• All'imaging si osserva una chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici
• All'imaging si osserva una chiara cavitazione delle lesioni polmonari
• Diagnosi di carcinoma a cellule squamose del polmone.
• Tumore polmonare con riarrangiamento ALK o ROS1 noto o mutazione EGFR diversa dall'esone 19 o dall'esone 21.