Рандомизированное исследование II фазы карбоплатина + пеметрекседа + бевацизумаба +/- атезолизумаба при НМРЛ IV стадии

Критерии включения:

• Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный IV стадию неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого.
• Должны иметь либо опухоли, несущие мутацию EGFR в экзоне 19 или экзоне 21, либо никогда не быть курильщиками дикого типа. Никогда не курящие люди дикого типа определяются как пациенты с опухолями без перестройки ALK или ROS1 и не имеющие какой-либо мутации EGFR (включая экзоны 19 или 21, экзон 20 и любые другие редкие мутации EGFR). Никогда не курившие пациенты с диким типом должны были выкурить менее 100 сигарет за всю жизнь. Пациенты с мутацией EGFR в экзоне 19 или 21 могут быть включены независимо от их истории курения. Если у пациента, чья опухоль изначально имела мутацию в экзоне 19 или 21, развивается вторичная активирующая или сенсибилизирующая мутация в экзоне 18-21 в результате резистентности к терапии ИТК EGFR, то этот пациент соответствует критериям. Если тканевое тестирование на статус мутации EGFR недоступно, приемлемо тестирование EGFR в крови, которое подтверждает наличие мутации в экзоне 19 или 21, и эти пациенты могут быть включены в исследование.
• Должен иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v 1.1.
• Опухоли, несущие мутацию экзона 19 или экзона 21 EGFR, должны были пройти предварительное лечение одним или несколькими ИТК. Для начала лечения в этом испытании требуется минимальный период вымывания 3 дня. Пациенты, которые никогда не курили дикие типы, должны быть наивными.
• Должна быть химиотерапия, только анти-VEGF терапия и иммунотерапия наивной, за исключением предшествующих пероральных TKI, которые требуются для пациентов с мутацией EGFR. В исследование могут быть включены пациенты, ранее получавшие анти-VEGF-терапию в сочетании с ИТК на поздних стадиях заболевания с мутацией EGFR. Количество предшествующих пероральных ИТК и продолжительность использования не указаны и не ограничены.

• История пролеченных бессимптомных метастазов в ЦНС является приемлемой, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
  • Отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до рандомизации
  • Нет клинических признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Новые бессимптомные метастазы в ЦНС, обнаруженные при скрининговом сканировании, должны быть размером ≤1 см без предшествующей лучевой терапии. Затем эти пациенты могут иметь право на участие в исследовании без необходимости дополнительного сканирования головного мозга перед рандомизацией, если соблюдены все остальные критерии.
• Может быть назначена лечебная терапия (адъювантная терапия или терапия местно-распространенного НМРЛ), если эта терапия была завершена более чем через 1 год после включения в исследование.
• Возраст > 18 лет
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Должен иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже. Применение Г-КСФ должно осуществляться в соответствии со стандартными рекомендациями и по усмотрению врача. Если переливание крови выполняется для достижения уровня гемоглобина, его уровень должен оставаться на уровне ≥ 9,0 мг/мл в течение как минимум недели после переливания.

Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 мг/мл Тромбоциты > 100 000/мкл Общий билирубин ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) АСТ/АЛТ (SGOT/SGPT) < 3-кратной нормы нормы учреждения или до 5 умножить на установленные нормальные пределы, если у пациента есть метастазы в печень. Креатинин ИЛИ Клиренс креатинина ≤1,5 ​​X ВГН, ИЛИ > 40 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнями креатинина выше нормы учреждения в соответствии с формулой Кокрофта-Голта Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Тиреотропный гормон (ТТГ) В пределах нормы a

a: Если ТТГ не находится в пределах нормы на исходном уровне, субъект по-прежнему будет иметь право на участие, если общий Т3 или свободный Т4 находятся в пределах нормы.

• Полная антикоагулянтная терапия должна быть на стабильной дозе (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). При приеме варфарина у пациента должно быть МНО ≤3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть клинически значимого активного кровотечения (без кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы). .
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии HIPAA.
• Для исследования должна быть доступна биопсия, будь то сердцевина, клеточный блок из FNA или клеточный блок из хирургической резекции. Если образец не соответствует требованиям, пациент должен дать согласие на получение свежего образца биопсии до начала лечения. Любая доступная архивная ткань также будет собрана. В то время как образец биопсии должен быть адекватным и доступным для исследования, неподходящий образец ткани не будет являться явным исключением, и допускается дальнейшее обсуждение со спонсором для оценки приемлемости пациента для исследования, если по клиническим или другим причинам новый образец биопсии не может быть получен.
• Белок в моче должен быть ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или рутинный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в протоколе) .
• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Мужчины, у которых есть женщины с потенциальным деторождением (WOCBP), должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции в ходе исследования в течение 8 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие в настоящее время какие-либо другие исследуемые препараты, иммуномодулирующие препараты, химиотерапию или ИТК. Пациенты с положительным результатом на мутацию EGFR должны ранее получать лечение ИТК.
• Любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• Нелеченные метастазы в ЦНС размером более 1 см исключаются, даже если они протекают бессимптомно. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг будут допущены к участию, если визуализация головного мозга, полученная в течение 30 дней после включения в исследование, выявит стабильную болезнь.
• Цирроз на уровне Чайлд-Пью B или выше, или цирроз любой степени и печеночная энцефалопатия в анамнезе, или клинически значимый асцит, возникший в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
• Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>150 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеофагеального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до рандомизации
• Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии
• Субъекты с историей курения более 100 сигарет в течение жизни, если их опухоль не имеет мутации экзона 19 или экзона 21 EGFR.
• Пациенты с активным, подозреваемым или известным аутоиммунным заболеванием, которым требовалось системное лечение в течение последнего года (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная гормональная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациенты с кровохарканьем в анамнезе (определяемым как ярко-красная кровь или ≥1/2 чайных ложек) в течение 1 месяца до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инвазии раком.
• Перенесли серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или небольшую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Прием хронической антитромбоцитарной терапии, отличной от аспирина, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут). Разрешается эпизодическое использование НПВП (например, ежедневное применение в течение менее недели; по усмотрению лечащего врача разрешается проводить различие между случайным и хроническим использованием)
• Не оправились от нежелательных явлений, вызванных ранее введенными препаратами, за исключением невропатии и алопеции. Врач может по своему усмотрению решать, какие неустраненные нежелательные явления от предыдущей терапии (для НМРЛ) запрещают участие пациента в этом исследовании.
• Требующие более 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в день исключаются.
• Любые признаки интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита, или наличие в анамнезе ИЗЛ или пневмонита, требующих перорального или внутривенного введения глюкокортикоидов. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с известной латентной или активной туберкулезной инфекцией исключаются.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней до цикла 1 День 1.
• Неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (значительную), цирроз печени или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Известная история хронической инфекции вируса гепатита В или хронического вируса гепатита С, указывающая на хроническую инфекцию, которая не вылечена.
• Субъекты с предшествующими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ, такого как рак мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазия, меланома или грудь) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до исследования. регистрация и никакая дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования.
• Лептоменингиальная болезнь

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Требование обезболивающих препаратов должно быть стабильным при включении в исследование.
  • Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до рандомизации. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
  • Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локорегионарной терапии, если это целесообразно, до рандомизации.

• Са > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН

  • Пациенты, которые получают деносумаб до рандомизации, должны быть готовы и иметь право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.
• Беременные или кормящие грудью
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или любому из исследуемых препаратов.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
• На рентгенограммах видна отчетливая инфильтрация опухоли в магистральные сосуды грудной клетки.
• На визуализации видны четкие кавитации легочных поражений.
• Диагностика плоскоклеточного рака легкого.
• Опухоль легкого с известной перестройкой ALK или ROS1 или мутацией EGFR, отличной от экзона 19 или экзона 21.