Fase II randomisert studie av Carboplatin+Pemetrexed+Bevacizumab+/- Atezolizumab i stadium IV NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IV ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft
• Må ha enten svulster som har en EGFR-mutasjon i ekson 19 eller ekson 21, eller må være villtyper som aldri røyker. Aldrirøyker villtyper er definert som pasienter med svulster uten en ALK- eller ROS1-omorganisering, og har ingen EGFR-mutasjoner (dette inkluderer ekson 19 eller 21, ekson 20 og andre sjeldne EGFR-mutasjoner). Aldrirøyker villtypepasienter må ha røykt mindre enn 100 sigaretter i løpet av livet. Pasienter med en EGFR-mutasjon i ekson 19 eller 21 kan inkluderes uavhengig av deres røykehistorie. Hvis en pasient hvis svulst opprinnelig hadde en ekson 19- eller 21-mutasjon utvikler en sekundær aktiverende eller sensibiliserende mutasjon i ekson 18-21 som et resultat av resistens mot EGFR TKI-behandling, er den pasienten kvalifisert. Hvis vevsbasert testing for EGFR-mutasjonsstatus ikke er tilgjengelig, er blodbasert EGFR-testing som bekrefter tilstedeværelse av en mutasjon i ekson 19 eller 21 akseptabelt, og disse pasientene kan inkluderes i studen
• Må ha målbar sykdom ved CT eller MR, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon i henhold til RECIST-kriteriene v 1.1
• Tumorer som har en EGFR-ekson 19- eller ekson 21-mutasjon må ha mottatt tidligere behandlinger med en eller flere TKI-er. En minimum utvaskingsperiode på 3 dager er nødvendig for å starte behandlingen i denne studien. Pasienter som aldri røyker villtyper må være behandlingsnaive
• Må være kjemoterapi, anti-VEGF-terapi alene og immunterapi-naiv, med unntak av tidligere orale TKI-er som kreves for EGFR-muterte pasienter. Pasienter som tidligere har mottatt anti-VEGF-behandling i kombinasjon med en TKI for avansert stadium av EGFR-mutert sykdom kan inkluderes. Antall tidligere orale TKI-er og bruksvarighet er verken spesifisert eller begrenset.

• Anamnese med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Ingen pågående behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom
  • Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før randomisering
  • Ingen kliniske bevis på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie
  • Nye asymptomatiske CNS-metastaser oppdaget ved screeningskanningen må være ≤1 cm store uten tidligere strålebehandling. Disse pasientene kan da være kvalifisert uten behov for en ekstra hjerneskanning før randomisering, hvis alle andre kriterier er oppfylt
• Kan ha mottatt kurativ intensjonsterapi (adjuvant terapi eller terapi for lokalt avansert NSCLC), hvis denne behandlingen ble fullført mer enn 1 år fra inntreden i studien
• Alder > 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor. Bruken av G-CSF bør følge standardanbefalinger og legens skjønn. Hvis blodtransfusjon utføres for å oppnå hemoglobinnivåer, bør nivåene holde seg på ≥ 9,0 mg/ml i minst en uke etter transfusjon.

Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL Hemoglobin ≥ 9,0 mg/ml Blodplater > 100 000/mcL Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense (ULN) AST/ALAT (SGOT/SGPT) < 3 ganger institusjonelle normalgrenser, eller opp til institusjonelle normalgrenser ganger institusjonelle normalgrenser dersom pasienten har levermetastaser Kreatinin ELLER Kreatininclearance ≤1,5 ​​X ULN, ELLER > 40 Ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt i henhold til Cockcroft-Gault-formelen International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia Thyreoideastimulerende hormon (TSH) Innenfor normale grenser a

a: Hvis TSH ikke er innenfor normale grenser ved baseline, vil forsøkspersonen fortsatt være kvalifisert dersom total T3 eller fri T4 er innenfor normale grenser.

• Full dose antikoagulasjon må være på en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av oral antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør det ikke være noen klinisk signifikant aktiv blødning (uten blødning innen 14 dager før første dose av protokollbehandling) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (for eksempel svulst som involverer store kar eller kjente varicer) .
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og HIPAA-samtykkedokument.
• En biopsi, enten kjerne, celleblokk fra FNA eller celleblokk fra kirurgisk reseksjon, må være tilgjengelig for studien. Hvis prøven ikke er tilstrekkelig, må pasienten godta å gi en ny biopsiprøve før behandlingsstart. Eventuelt tilgjengelig arkivvev vil også bli samlet inn. Selv om en biopsiprøve må være tilstrekkelig og tilgjengelig for studien, vil en utilstrekkelig vevsprøve ikke være eksplisitt ekskluderende, og videre diskusjon med sponsoren er tillatt for å vurdere om pasienten er kvalifisert for studien hvis, av kliniske eller andre grunner, en ny biopsiprøve kan ikke tas.
• Urinprotein må være ≤1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse (UA; hvis urinpeilepinne eller rutineanalyse er ≥2+, må en 24 timers urinsamling for protein vise <1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i protokollen) .
• Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.

• Menn som har kvinner med fødedyktige partnere (WOCBP) må godta å bruke effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien i 8 måneder etter siste dose med studiemedisin.

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden mottar andre undersøkelsesmidler, immunmodulerende midler, kjemoterapi eller TKI-er. EGFR-mutasjonspositive pasienter må ha fått TKI-behandling tidligere
• Enhver grad 3-4 GI-blødning innen 3 måneder før første dose med protokollbehandling.
• Ubehandlede CNS-metastaser som er >1 cm store er ekskludert, selv om de er asymptomatiske. Pasienter med behandlede hjernemetastaser vil bli tillatt dersom hjerneavbildning oppnådd innen 30 dager etter påmelding viser stabil sykdom.
• Skrumplever på et nivå av Child-Pugh B eller verre, eller skrumplever av en hvilken som helst grad og en historie med hepatisk encefalopati, eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra cirrhose som krever diuretika eller paracentese.
• Eventuelle arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling.
• Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uker) til tross for standard medisinsk behandling
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Anamnese med abdominal eller trakeosfageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før randomisering
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd innen 28 dager før første dose med protokollbehandling
• Personer med en historie med å røyke mer enn 100 sigaretter i løpet av livet, med mindre svulsten deres har en EGFR-ekson 19- eller ekson 21-mutasjon.
• Pasienter med aktiv, mistenkt eller kjent autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av det siste året (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Hormonerstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Pasienter med hemoptyse i anamnesen (definert som knallrødt blod eller ≥ 1/2 teskjeer) innen 1 måned før første dose av protokollbehandling eller med røntgenologiske tegn på alvorlig blodkarinvasjon eller omslutning av kreft.
• Gjennomgått større kirurgi innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, eller mindre kirurgi/plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før første dose med protokollbehandling. Pasienten har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien.
• Får annen kronisk anti-blodplatebehandling enn aspirin, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, inkludert ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller klopidogrel eller lignende midler. En gang daglig bruk av aspirin (maksimal dose 325 mg/dag) er tillatt. Sporadisk bruk av NSAIDs er tillatt (for eksempel daglig bruk i mindre enn en uke; behandlende lege er tillatt for å skille mellom sporadisk og kronisk bruk)
• Har ikke kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert tidligere bortsett fra nevropati og alopecia. Legens skjønn er tillatt å avgjøre hvilke uavklarte bivirkninger fra tidligere behandling (for NSCLC) som forbyr pasientdeltagelse i denne studien.
• Krever mer enn 10 mg prednisolon (eller tilsvarende) per dag er utelukket.
• Eventuelle tegn på interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller en tidligere historie med ILD eller pneumonitt som krever orale eller IV glukokortikoider. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med kjent latent eller aktiv tuberkuloseinfeksjon er ekskludert.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før syklus 1 dag 1.
• Ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (betydelig), skrumplever eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
• Kjent historie med testing positivt for immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Kjent historie med kronisk hepatitt B-virusinfeksjon eller kronisk hepatitt C-virus som indikerer kronisk infeksjon som ikke er kurert.
• Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft og in situ kreft, som blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studien registrering og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden.
• Leptomeningeal sykdom

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  • Krever smertestillende medisiner må være på en stabil diett ved studiestart.
  • Symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før randomisering. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte (f.eks. epidural metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er hensiktsmessig, før randomisering.

• Ca > 12 mg/dl eller korrigert serumkalsium > ULN

  • Pasienter som får denosumab før randomisering må være villige og kvalifiserte til å motta et bisfosfonat i stedet mens de er i studien
• Gravid eller ammer
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen av studiemedikamentene.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon
• Tydelig svulstinfiltrasjon i thorax store kar sees på avbildning
• Klar kavitasjon av lungelesjoner ses på bildediagnostikk
• Diagnose av plateepitelkarsinom i lungen.
• Lungesvulst med en kjent ALK- eller ROS1-omorganisering eller en annen EGFR-mutasjon enn i ekson 19 eller ekson 21.