Ensayo aleatorizado de fase II de carboplatino+pemetrexed+bevacizumab+/- atezolizumab en NSCLC en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Debe tener cáncer de pulmón no microcítico no escamoso en estadio IV confirmado histológica o citológicamente
• Deben tener tumores que albergan una mutación EGFR en el exón 19 o el exón 21, o nunca deben ser fumadores de tipo salvaje. Los tipos salvajes que nunca fuman se definen como pacientes con tumores sin un reordenamiento de ALK o ROS1, y que no albergan ninguna mutación de EGFR (esto incluye los exones 19 o 21, el exón 20 y cualquier otra mutación rara de EGFR). Los pacientes de tipo salvaje nunca fumadores deben haber fumado menos de 100 cigarrillos en su vida. Los pacientes con una mutación de EGFR en el exón 19 o 21 pueden incluirse independientemente de su historial de tabaquismo. Si un paciente cuyo tumor originalmente tenía una mutación en el exón 19 o 21 desarrolla una mutación activadora o sensibilizadora secundaria en el exón 18-21 como resultado de la resistencia a la terapia con TKI de EGFR, entonces ese paciente es elegible. Si no se dispone de pruebas basadas en tejidos para el estado de mutación de EGFR, se aceptan pruebas de EGFR basadas en sangre que confirmen la presencia de una mutación en el exón 19 o 21, y estos pacientes pueden incluirse en el estudio.
• Debe tener una enfermedad medible por CT o MRI, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v 1.1
• Los tumores que albergan una mutación en el exón 19 o el exón 21 de EGFR deben haber recibido tratamientos previos con uno o más TKI. Se requiere un período mínimo de lavado de 3 días para comenzar el tratamiento en este ensayo. Los pacientes que nunca son fumadores tipo salvaje deben ser vírgenes al tratamiento
• Debe ser quimioterapia, terapia anti-VEGF sola e inmunoterapia sin tratamiento previo, con la excepción de TKI orales previos que se requieren para pacientes con mutación de EGFR. Se pueden incluir pacientes que hayan recibido terapia anti-VEGF previa en combinación con un TKI para la enfermedad con mutación de EGFR en etapa avanzada. El número de inhibidores de la tirosina quinasa orales anteriores y la duración del uso no están especificados ni limitados.

• Los antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Sin requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC
  • Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días previos a la aleatorización
  • No hay evidencia clínica de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
  • Las nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de detección deben tener un tamaño ≤1 cm sin radioterapia previa. Estos pacientes pueden entonces ser elegibles sin la necesidad de una exploración cerebral adicional antes de la aleatorización, si se cumplen todos los demás criterios.
• Puede haber recibido terapia con intención curativa (terapia adyuvante o terapia para NSCLC localmente avanzado), si esta terapia se completó más de 1 año después del ingreso al ensayo
• Edad > 18 años
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Debe tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación. El uso de G-CSF debe seguir las recomendaciones estándar y la discreción del médico. Si se realiza una transfusión de sangre para alcanzar los niveles de hemoglobina, los niveles deben permanecer en ≥ 9,0 mg/ml durante al menos una semana después de la transfusión.

Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL Hemoglobina ≥ 9,0 mg/ml Plaquetas > 100 000/mcL Bilirrubina total ≤1,5 ​​X límite superior institucional de la normalidad (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 veces los límites institucionales normales, o hasta 5 veces los límites institucionales normales si el paciente tiene metástasis hepáticas Creatinina O Aclaramiento de creatinina ≤1.5 X LSN, O > 40 Ml/min/1.73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional según la fórmula de Cockcroft-Gault Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Hormona estimulante de la tiroides (TSH) Dentro de los límites normalesa

a: Si la TSH no está dentro de los límites normales al inicio, el sujeto aún será elegible si la T3 total o la T4 libre están dentro de los límites normales.

• La anticoagulación de dosis completa debe ser una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤3.0. Para heparina y HBPM no debe haber sangrado activo clínicamente significativo (sin sangrado dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la terapia del protocolo) o condición patológica presente que conlleva un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, tumor que involucra vasos principales o várices conocidas) .
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA.
• Una biopsia, ya sea central, bloque celular de FNA o bloque celular de resección quirúrgica, debe estar disponible para el estudio. Si la muestra no es adecuada, el paciente debe acceder a proporcionar una muestra de biopsia fresca antes del inicio del tratamiento. También se recolectará cualquier tejido de archivo disponible. Si bien una muestra de biopsia debe ser adecuada y estar disponible para el estudio, una muestra de tejido inadecuada no sería explícitamente excluyente y se permite una discusión adicional con el patrocinador para evaluar la elegibilidad del paciente para el ensayo si, por razones clínicas o de otro tipo, una nueva no se puede obtener una muestra de biopsia.
• La proteína en orina debe ser ≤1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina (AU; si la tira reactiva en orina o el análisis de rutina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el protocolo) .
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el transcurso del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Los hombres que tienen parejas de mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio hasta 8 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben otros agentes en investigación, agentes inmunomoduladores, quimioterapia o TKI. Los pacientes con mutación positiva de EGFR deben haber recibido tratamiento previo con TKI
• Cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Se excluyen las metástasis del SNC no tratadas que miden >1 cm, incluso si son asintomáticas. Se permitirá el ingreso de pacientes con metástasis cerebrales tratadas si las imágenes cerebrales obtenidas dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el ensayo revelan una enfermedad estable.
• Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B o peor, o cirrosis de cualquier grado y antecedentes de encefalopatía hepática, o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Hipertensión no controlada o mal controlada (>150 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo
• Sujetos con antecedentes de tabaquismo de más de 100 cigarrillos en su vida, a menos que su tumor tenga una mutación en el exón 19 o el exón 21 de EGFR.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, sospechada o conocida que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Pacientes con antecedentes de hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥1/2 cucharaditas) dentro del mes anterior a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o a una cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.
• Recibir tratamiento antiplaquetario crónico que no sea aspirina, incluidos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día). Se permite el uso ocasional de AINE (por ejemplo, el uso diario durante menos de una semana; se permite a discreción del médico tratante diferenciar entre uso ocasional y crónico)
• No se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados antes, excepto la neuropatía y la alopecia. Se permite la discreción del médico para decidir qué eventos adversos no resueltos de la terapia anterior (para NSCLC) prohíben la participación del paciente en este estudio.
• Se excluyen los que requieren más de 10 mg de prednisolona (o su equivalente) por día.
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis o antecedentes de EPI o neumonitis que requieran glucocorticoides orales o intravenosos. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con infección tuberculosa latente o activa conocida.
• Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al ciclo 1 Día 1.
• Enfermedad no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (significativa), cirrosis o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C crónica que indican una infección crónica que no se cura.
• Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y cánceres in situ, como vejiga, estómago, colon, displasia cervical, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del estudio. registro y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio.
• Enfermedad leptomeníngea

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los analgésicos que requieran deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la aleatorización. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la aleatorización.

• Ca > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN

  • Los pacientes que reciben denosumab antes de la aleatorización deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.
• embarazada o amamantando
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los fármacos del estudio.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
• En las imágenes se observa una clara infiltración tumoral en los grandes vasos torácicos.
• En las imágenes se observa una clara cavitación de las lesiones pulmonares.
• Diagnóstico de carcinoma de células escamosas de pulmón.
• Tumor de pulmón con un reordenamiento conocido de ALK o ROS1 o una mutación de EGFR que no sea en el exón 19 o el exón 21.