Vaiheen II satunnaistettu karboplatiini+pemetreksedi+bevasitsumabi+/- atetsolitsumabi vaiheen IV NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Täytyy olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV ei-levyepiteelinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Niillä on oltava joko kasvaimia, joissa on EGFR-mutaatio eksonissa 19 tai eksonissa 21, tai ne eivät saa olla koskaan tupakoimattomia villityyppejä. Villityypit, jotka eivät koskaan tupakoi, määritellään potilaiksi, joilla on kasvaimia ilman ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestelyä, eikä niissä ole EGFR-mutaatiota (tämä sisältää eksonit 19 tai 21, eksonit 20 ja muut harvinaiset EGFR-mutaatiot). Villityypin potilaat eivät ole koskaan tupakoineet, ja he ovat polttaneet alle 100 savuketta elämänsä aikana. Potilaat, joilla on EGFR-mutaatio eksonissa 19 tai 21, voidaan ottaa mukaan riippumatta heidän tupakointihistoriastaan. Jos potilaalla, jonka kasvaimessa oli alun perin eksonin 19 tai 21 mutaatio, kehittyy toissijainen aktivoiva tai herkistävä mutaatio eksonissa 18-21 resistenssin seurauksena EGFR TKI -hoidolle, tämä potilas on kelvollinen. Jos kudospohjaista EGFR-mutaatiostatuksen testausta ei ole saatavilla, veripohjainen EGFR-testaus, joka vahvistaa mutaation olemassaolon eksonissa 19 tai 21, on hyväksyttävä, ja nämä potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
• Täytyy olla mitattavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa RECIST-kriteerien v 1.1 mukaisesti
• Kasvainten, joissa on EGFR-eksoni 19- tai eksoni 21-mutaatio, on täytynyt olla aiemmin hoidettu yhdellä tai useammalla TKI:llä. Tässä tutkimuksessa hoidon aloittamiseen vaaditaan vähintään 3 päivän pesujakso. Potilaiden, jotka eivät koskaan ole tupakoimattomia villityyppejä, on oltava naivia
• Sen on oltava kemoterapiaa, pelkkä anti-VEGF-hoito ja immunoterapiaa ei saa käyttää, lukuun ottamatta aikaisempia suun kautta annettavia TKI:itä, joita tarvitaan EGFR-mutaation saaneilta potilailta. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-VEGF-hoitoa yhdessä TKI:n kanssa pitkälle edenneen vaiheen EGFR-mutaation aiheuttaman taudin vuoksi. Aikaisempien suullisten TKI:ien määrää ja käytön kestoa ei ole määritelty eikä rajoitettu.

• Aiemmin hoidetut oireettomat keskushermoston etäpesäkkeet ovat kelvollisia, jos ne täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona
  • Ei stereotaktista säteilyä 7 vuorokauden aikana tai kokoaivosäteilyä 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista
  • Ei kliinisiä todisteita väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
  • Seulontatutkimuksessa havaittujen uusien oireettomien keskushermoston etäpesäkkeiden tulee olla kooltaan ≤1 cm ilman aikaisempaa sädehoitoa. Nämä potilaat voivat sitten olla kelvollisia ilman ylimääräistä aivoskannausta ennen satunnaistamista, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät
• on saattanut saada parantavaa hoitoa (adjuvanttihoitoa tai paikallisesti edenneen NSCLC:n hoitoa), jos tämä hoito on saatu päätökseen yli vuoden kuluttua tutkimukseen osallistumisesta
• Ikä > 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Sillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla. G-CSF:n käytössä tulee noudattaa vakiosuosituksia ja lääkärin harkintaa. Jos verensiirto suoritetaan hemoglobiinitason saavuttamiseksi, pitoisuuksien tulee pysyä arvossa ≥ 9,0 mg/ml vähintään viikon ajan verensiirron jälkeen.

Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1 500/mcL Hemoglobiini ≥ 9,0 mg/ml Verihiutaleet > 100 000/mcL Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 kertaa yli laitoksen normaalin rajan 5 kertaa laitoksen normaalirajat, jos potilaalla on maksametastaaseja Kreatiniini TAI Kreatiniinipuhdistuma ≤1,5 ​​X ULN, TAI > 40 Ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin Cockcroft-Gault-kaavan mukaan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on aiotun käytön terapeuttisella alueella antikoagulanttien aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) <1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) Normaalirajoissa a

a: Jos TSH ei ole normaalirajojen sisällä lähtötilanteessa, tutkittava on silti kelvollinen, jos kokonais-T3 tai vapaa T4 ovat normaaleissa rajoissa.

• Täysi antikoagulanttiannos on annettava vakaalla annoksella (vähintään 14 päivää) oraalista antikoagulanttia tai pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH). Jos potilas saa varfariinia, INR:n on oltava ≤3,0. Hepariinin ja LMWH:n kohdalla ei pitäisi olla kliinisesti merkittävää aktiivista verenvuotoa (ei verenvuotoa 14 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta) tai patologista tilaa, johon liittyy suuri verenvuotoriski (esimerkiksi kasvain, johon liittyy suuria verisuonia tai tunnettuja suonikohjuja). .
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA-suostumusasiakirja.
• Tutkimusta varten on oltava saatavilla biopsia, joko ydin, solulohko FNA:sta tai solulohko kirurgisesta resektiosta. Jos näyte ei ole riittävä, potilaan on suostuttava toimittamaan uusi koepalanäyte ennen hoidon aloittamista. Myös kaikki käytettävissä olevat arkistokudokset kerätään. Vaikka biopsianäytteen on oltava riittävä ja saatavilla tutkimukseen, riittämätön kudosnäyte ei ole nimenomaisesti poissulkeva, ja jatkokeskustelut toimeksiantajan kanssa ovat sallittuja potilaan kelpoisuuden arvioimiseksi tutkimukseen, jos kliinisistä tai muista syistä uusi biopsianäytettä ei voida ottaa.
• Virtsan proteiinin on oltava ≤1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä (UA; jos virtsan mittatikku tai rutiinianalyysi on ≥2+, 24 tunnin proteiinin virtsankeruun on osoitettava <1000 mg proteiinia 24 tunnissa, jotta protokollaan voidaan osallistua) .
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

• Miesten, joilla on WOCBP-kumppaneita, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 8 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen.

  • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä muita tutkimusaineita, immunomoduloivia aineita, kemoterapiaa tai TKI-lääkkeitä. EGFR-mutaatiopositiivisten potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa TKI-hoitoa
• Kaikki asteen 3-4 GI-verenvuoto 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.
• Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ovat kooltaan > 1 cm, suljetaan pois, vaikka ne olisivat oireettomia. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, sallitaan, jos aivokuvaus, joka on saatu 30 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, paljastaa vakaan sairauden.
• Kirroosi, jonka taso on Child-Pugh B tai pahempi, tai minkä tahansa asteinen kirroosi ja anamneesissa maksan enkefalopatia, tai kirroosista johtuva kliinisesti merkittävä askites. Kliinisesti merkityksellinen askites määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia.
• Kaikki valtimotromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverisuonihäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.
• Hallitsematon tai huonosti hallittu verenpainetauti (>150 mmHg systolinen tai > 100 mmHg diastolinen > 4 viikkoa) huolimatta tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta
• Koehenkilöt, jotka ovat tupakoineet yli 100 savuketta elämänsä aikana, ellei heidän kasvaimessaan ole EGFR-eksoni 19 tai eksoni 21 mutaatio.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, epäilty tai tunnettu autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana (eli sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä). Hormonikorvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Potilaat, joilla on ollut hemoptyysi (määritelty kirkkaan punaiseksi vereksi tai ≥ 1/2 teelusikallista) 1 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta tai joilla on röntgenkuvaus suuresta verisuonen invaasiosta tai syövän peittämisestä.
• Hänelle on tehty suuri leikkaus 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai pieni leikkaus/ihonalaisen laskimon pääsylaite 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaalla on valittava tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana.
• Saat muun kroonisen verihiutaleiden vastaisen hoidon kuin aspiriinin, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID:t, mukaan lukien ibuprofeeni, naprokseeni ja muut), dipyridamoli tai klopidogreeli tai vastaavat aineet. Kerran päivässä aspiriinin käyttö (maksimiannos 325 mg/vrk) on sallittu. Tulehduskipulääkkeiden satunnainen käyttö on sallittua (esimerkiksi päivittäinen käyttö alle viikon ajan; hoitava lääkäri voi harkintansa mukaan tehdä eron satunnaisen ja kroonisen käytön välillä)
• Ei ole toipunut aiemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista paitsi neuropatiasta ja hiustenlähtöstä. Lääkäri voi harkintansa mukaan päättää, mitkä aiemman hoidon (NSCLC) ratkaisemattomat haittatapahtumat estävät potilaan osallistumisen tähän tutkimukseen.
• Yli 10 mg:n prednisolonia (tai sitä vastaavaa) vuorokausiannosta ei voida sulkea pois.
• Kaikki todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD) tai keuhkotulehduksesta tai aiemmasta ILD:stä tai keuhkotulehduksesta, joka vaatii suun tai IV glukokortikoideja. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Potilaat, joilla on tiedossa piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi-infektio, eivät kuulu tähän.
• olet saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö (merkittävä), kirroosi tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Tunnettu immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) positiivinen testi.
• Tunnettu krooninen hepatiitti B -virusinfektio tai krooninen hepatiitti C -virus, joka viittaa krooniseen infektioon, jota ei ole parannettu.
• Koehenkilöt, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja in situ -syöpä, kuten virtsarakon, mahalaukun, paksusuolen, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), suljetaan pois, ellei täydellistä remissiota ole saavutettu vähintään 2 vuotta ennen tutkimusta Ilmoittautuminen ja lisähoitoa ei vaadita tai odoteta vaadittavan tutkimusjakson aikana.
• Leptomeningeaalinen sairaus

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

  • Kipulääkitystä vaativan hoito-ohjelman on oltava vakaa tutkimukseen tullessa.
  • Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa ennen satunnaistamista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai vaikeasti hoidettavaa kipua (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen satunnaistamista.

• Ca > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN

  • Potilaiden, jotka saavat denosumabia ennen satunnaistamista, on oltava halukkaita ja oikeutettuja saamaan sen sijaan bisfosfonaattia tutkimuksen aikana
• Raskaana oleva tai imettävä
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin tutkimuslääkkeelle.
• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elin
• Selkeä kasvaimen tunkeutuminen rintakehän suuriin verisuoniin näkyy kuvantamisessa
• Kuvauksessa näkyy selkeä keuhkovaurioiden kavitaatio
• Keuhkojen okasolusyövän diagnoosi.
• Keuhkokasvain, jossa on tunnettu ALK- tai ROS1-uudelleenjärjestely tai muu EGFR-mutaatio kuin eksonissa 19 tai eksonissa 21.