Randomizowane badanie fazy II karboplatyny + pemetreksed + bewacyzumab +/- atezolizumab w NSCLC w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania
• Muszą mieć albo guzy z mutacją EGFR w eksonie 19 lub eksonie 21, albo nigdy nie palić dzikich typów. Osoby niepalące typu dzikiego definiuje się jako pacjentów z nowotworami bez rearanżacji ALK lub ROS1 i nie wykazujących żadnej mutacji EGFR (obejmuje to egzony 19 lub 21, eksony 20 i jakiekolwiek inne rzadkie mutacje EGFR). Nigdy niepalący pacjenci typu dzikiego muszą wypalić mniej niż 100 papierosów w ciągu życia. Pacjenci z mutacją EGFR w eksonie 19 lub 21 mogą być włączeni niezależnie od historii palenia. Jeśli u pacjenta, u którego guz pierwotnie miał mutację w eksonie 19 lub 21, rozwinie się wtórna mutacja aktywująca lub uwrażliwiająca w eksonie 18-21 w wyniku oporności na terapię EGFR TKI, wówczas pacjent ten kwalifikuje się. Jeśli badanie tkankowe w kierunku mutacji EGFR nie jest dostępne, dopuszczalne jest badanie EGFR we krwi, które potwierdza obecność mutacji w eksonie 19 lub 21, a pacjenci ci mogą zostać włączeni do badania
• Musi mieć mierzalną chorobę za pomocą CT lub MRI, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z kryteriami RECIST v 1.1
• Nowotwory z mutacją w eksonie 19 lub 21 genu EGFR muszą być wcześniej leczone jednym lub większą liczbą TKI. Aby rozpocząć leczenie w tej próbie, wymagany jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 3 dni. Pacjenci, którzy nigdy nie byli dzikimi palaczami, muszą być nieleczeni wcześniej
• Musi to być chemioterapia, sama terapia anty-VEGF i wcześniej nieleczona immunoterapia, z wyjątkiem wcześniejszych doustnych TKI, które są wymagane u pacjentów z mutacją EGFR. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię anty-VEGF w połączeniu z TKI w zaawansowanym stadium choroby z mutacją EGFR, mogą zostać włączeni. Liczba wcześniejszych doustnych TKI i czas ich stosowania nie są określone ani ograniczone.

• Historia leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikuje się, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących kryteriów:

  • Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
  • Brak naświetlania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromienianie całego mózgu w ciągu 14 dni przed randomizacją
  • Brak klinicznych dowodów na pośrednią progresję choroby między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  • Nowe bezobjawowe przerzuty do OUN wykryte podczas badania przesiewowego muszą mieć rozmiar ≤1 cm bez wcześniejszej radioterapii. Ci pacjenci mogą następnie kwalifikować się bez konieczności dodatkowego skanowania mózgu przed randomizacją, jeśli wszystkie inne kryteria są spełnione
• Mogli otrzymać terapię ukierunkowaną na wyleczenie (leczenie uzupełniające lub terapię miejscowo zaawansowanego NSCLC), jeśli terapia ta została zakończona wcześniej niż 1 rok od rozpoczęcia badania
• Wiek > 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Musi mieć prawidłową funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej. Stosowanie G-CSF powinno odbywać się zgodnie ze standardowymi zaleceniami i według uznania lekarza. Jeśli transfuzja krwi jest wykonywana w celu uzyskania odpowiedniego poziomu hemoglobiny, poziom ten powinien utrzymywać się na poziomie ≥ 9,0 mg/ml przez co najmniej tydzień po transfuzji.

Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1500/ml Hemoglobina ≥ 9,0 mg/ml Płytki krwi > 100 000/ml Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3-krotność norm instytucjonalnych lub do 5 razy norma instytucjonalna, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby Kreatynina LUB Klirens kreatyniny ≤1,5 ​​X GGN LUB > 40 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) <1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych Hormon tyreotropowy (TSH) W granicach normy a

a: Jeśli TSH nie mieści się w normalnych granicach na początku badania, pacjent nadal będzie się kwalifikował, jeśli całkowity T3 lub wolny T4 będą mieścić się w normalnych granicach.

• Pełna dawka antykoagulacji musi być stabilną dawką (minimalny czas trwania 14 dni) doustnego antykoagulantu lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). W przypadku przyjmowania warfaryny pacjent musi mieć INR ≤3,0. W przypadku heparyny i LMWH nie powinno występować klinicznie istotne czynne krwawienie (bez krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki protokołu) ani stan patologiczny niosący ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki). .
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody HIPAA.
• Do badania musi być dostępna biopsja rdzeniowa, blok komórkowy z FNA lub blok komórkowy z resekcji chirurgicznej. Jeśli próbka nie jest odpowiednia, pacjent musi wyrazić zgodę na dostarczenie świeżej próbki biopsyjnej przed rozpoczęciem leczenia. Zostaną również zebrane wszelkie dostępne tkanki archiwalne. Podczas gdy próbka biopsyjna musi być odpowiednia i dostępna do badania, nieodpowiednia próbka tkanki nie byłaby jednoznacznie wykluczająca, a dalsza dyskusja ze sponsorem jest dozwolona w celu oceny kwalifikacji pacjenta do badania, jeśli z powodów klinicznych lub innych nowy nie można pobrać próbki biopsji.
• Białko w moczu musi być ≤1+ w teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥2+, 24-godzinna zbiórka moczu na obecność białka musi wykazywać <1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w protokole) .
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Mężczyźni, którzy mają partnerki kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP), muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 8 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

  • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący obecnie jakiekolwiek inne badane środki, środki immunomodulujące, chemioterapię lub TKI. Pacjenci z mutacją EGFR muszą być wcześniej leczeni TKI
• Każde krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu terapii.
• Nieleczone przerzuty do OUN o wielkości >1 cm są wykluczone, nawet jeśli są bezobjawowe. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni, jeśli obrazowanie mózgu wykonane w ciągu 30 dni od włączenia do badania wykaże stabilizację choroby.
• Marskość na poziomie Child-Pugh B lub gorszym lub marskość dowolnego stopnia i encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy.
• Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia.
• Niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>150 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Poważna, niegojąca się rana, czynne owrzodzenie lub nieleczone złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką protokołu leczenia
• Pacjenci z historią palenia większą niż 100 papierosów w ciągu życia, chyba że ich guz ma mutację w eksonie 19 lub eksonie 21 EGFR.
• Pacjenci z czynną, podejrzewaną lub rozpoznaną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Hormonalna terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z krwiopluciem w wywiadzie (określanym jako jaskrawoczerwona krew lub ≥1/2 łyżeczki do herbaty) w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem lub z radiogramami potwierdzonymi naciekaniem dużych naczyń krwionośnych lub otoczką nowotworową.
• Przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub drobną operację/umieszczenie urządzenia do podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. Pacjent ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania klinicznego.
• Przewlekła terapia przeciwpłytkowa inna niż aspiryna, w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen i inne), dipirydamol lub klopidogrel lub podobne środki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę). Sporadyczne stosowanie NLPZ jest dozwolone (na przykład codzienne stosowanie przez mniej niż tydzień; lekarz prowadzący może rozróżnić między stosowaniem sporadycznym a przewlekłym)
• Nie wyzdrowiały po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi środkami, z wyjątkiem neuropatii i łysienia. Decyzję o tym, które nierozwiązane zdarzenia niepożądane z poprzedniej terapii (w przypadku NSCLC) uniemożliwiają pacjentowi udział w tym badaniu, pozostawia się uznaniu lekarza.
• Wymagające więcej niż 10 mg prednizolonu (lub jego odpowiednika) dziennie są wykluczone.
• Jakiekolwiek dowody na śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub zapalenie płuc wymagające doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci ze stwierdzoną utajoną lub aktywną gruźlicą są wykluczeni.
• Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed cyklem 1 Dzień 1.
• Niekontrolowana choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca (znacząca), marskość lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Znana historia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub przewlekłego zapalenia wątroby typu C wskazująca na przewlekłą infekcję, która nie jest wyleczona.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i raków in situ, takich jak rak pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego, szyjki macicy/dysplazja, czerniak lub piersi) są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed badaniem rejestracji i żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.
• Choroba leptomeningalna

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • W chwili rozpoczęcia badania pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego muszą stosować stały schemat leczenia.
  • Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć przed randomizacją. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.

• Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN

  • Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed randomizacją, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania zamiast tego bisfosfonianu w trakcie badania
• Ciąża lub karmienie piersią
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek z badanych leków.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego
• W badaniu obrazowym widoczny jest wyraźny naciek guza do dużych naczyń klatki piersiowej
• W badaniu obrazowym widoczna jest wyraźna kawitacja zmian w płucach
• Diagnostyka raka płaskonabłonkowego płuc.
• Guz płuca ze znaną rearanżacją ALK lub ROS1 lub mutacją EGFR inną niż w eksonie 19 lub eksonie 21.