Ensaio randomizado de fase II de carboplatina+pemetrexede+bevacizumabe+/- atezolizumabe em estágio IV NSCLC

Critério de inclusão:

• Deve ter câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente
• Deve ter tumores que abrigam uma mutação EGFR no exon 19 ou exon 21, ou nunca deve ser um tipo selvagem fumante. Os tipos selvagens que nunca fumaram são definidos como pacientes com tumores sem rearranjo de ALK ou ROS1 e não apresentam nenhuma mutação de EGFR (isso inclui éxons 19 ou 21, éxon 20 e quaisquer outras mutações raras de EGFR). Os pacientes do tipo selvagem nunca fumantes devem ter fumado menos de 100 cigarros na vida. Pacientes com uma mutação EGFR no exon 19 ou 21 podem ser incluídos independentemente de seu histórico de tabagismo. Se um paciente cujo tumor originalmente tinha uma mutação do exon 19 ou 21 desenvolver uma mutação secundária de ativação ou sensibilização no exon 18-21 como resultado da resistência à terapia com EGFR TKI, esse paciente é elegível. Se o teste baseado em tecido para o status de mutação de EGFR não estiver disponível, o teste de EGFR baseado em sangue que confirme a presença de uma mutação no exon 19 ou 21 é aceitável, e esses pacientes podem ser incluídos no estudo
• Deve ter doença mensurável por TC ou RM, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com os critérios RECIST v 1.1
• Os tumores que abrigam uma mutação do exon 19 ou exon 21 do EGFR devem ter recebido tratamentos anteriores com um ou mais TKIs. Um período mínimo de washout de 3 dias é necessário para iniciar o tratamento neste estudo. Pacientes que nunca foram fumantes do tipo selvagem devem ser virgens de tratamento
• Deve ser quimioterapia, terapia anti-VEGF isolada e imunoterapia virgem, com exceção de TKIs orais anteriores que são necessários para pacientes com mutação de EGFR. Os pacientes que receberam terapia anti-VEGF anterior em combinação com um TKI para doença com mutação EGFR em estágio avançado podem ser incluídos. O número de TKIs orais anteriores e a duração do uso não são especificados nem limitados.

• Histórico de metástases assintomáticas do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC
  • Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da randomização
  • Nenhuma evidência clínica de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
  • Novas metástases assintomáticas do SNC detectadas na varredura de triagem devem ter tamanho ≤1 cm sem radioterapia prévia. Esses pacientes podem então ser elegíveis sem a necessidade de uma varredura cerebral adicional antes da randomização, se todos os outros critérios forem atendidos
• Pode ter recebido terapia de intenção curativa (terapia adjuvante ou terapia para NSCLC localmente avançado), se esta terapia foi concluída em mais de 1 ano desde a entrada no estudo
• Idade > 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Deve ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo. O uso de G-CSF deve seguir as recomendações padrão e critério médico. Se a transfusão de sangue for realizada para atingir os níveis de hemoglobina, os níveis devem permanecer em ≥ 9,0 mg/ml por pelo menos uma semana após a transfusão.

Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL Hemoglobina ≥ 9,0 mg/ml Plaquetas > 100.000/mcL Bilirrubina total ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (LSN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3 vezes os limites normais institucionais, ou até 5 vezes os limites normais institucionais se o paciente tiver metástases hepáticas Creatinina OU depuração de creatinina ≤1,5 ​​X LSN, OU > 40 Ml/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) <1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes Hormônio estimulante da tireoide (TSH) Dentro dos limites normais a

a: Se o TSH não estiver dentro dos limites normais na linha de base, o sujeito ainda será elegível se o T3 total ou o T4 livre estiverem dentro dos limites normais.

• A anticoagulação de dose completa deve ser feita com uma dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR ≤3,0. Para heparina e HBPM não deve haver sangramento ativo clinicamente significativo (sem sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas) .
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da HIPAA.
• Uma biópsia, núcleo, bloco de células de FNA ou bloco de células de ressecção cirúrgica, deve estar disponível para o estudo. Se a amostra não for adequada, o paciente deve concordar em fornecer uma nova amostra de biópsia antes do início do tratamento. Qualquer tecido de arquivo disponível também será coletado. Embora uma amostra de biópsia deva ser adequada e disponível para o estudo, uma amostra de tecido inadequada não seria explicitamente excludente e uma discussão mais aprofundada com o patrocinador é permitida para avaliar a elegibilidade do paciente para o estudo se, por motivos clínicos ou outros, um novo amostra de biópsia não pode ser obtida.
• A proteína urinária deve ser ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se vareta de urina ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação no protocolo) .
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método eficaz de contracepção, durante o estudo por pelo menos 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

• Os homens que têm mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método eficaz de contracepção durante o estudo até 8 meses após a última dose da medicação do estudo.

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes recebendo atualmente quaisquer outros agentes em investigação, agentes imunomoduladores, quimioterapia ou TKIs. Pacientes positivos para mutação EGFR devem ter recebido tratamento prévio com TKI
• Qualquer sangramento gastrointestinal de Grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• As metástases do SNC não tratadas com tamanho >1 cm são excluídas, mesmo que sejam assintomáticas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas serão permitidos se imagens cerebrais obtidas dentro de 30 dias da inscrição no estudo revelarem doença estável.
• Cirrose no nível de Child-Pugh B ou pior, ou cirrose de qualquer grau e história de encefalopatia hepática, ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
• Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• Hipertensão descontrolada ou mal controlada (>150 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas) apesar do tratamento médico padrão
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• História de fístula abdominal ou traqueosfágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à randomização
• Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo
• Indivíduos com histórico de tabagismo superior a 100 cigarros na vida, a menos que seu tumor tenha uma mutação do exon 19 ou do exon 21 do EGFR.
• Pacientes com doença autoimune ativa, suspeita ou conhecida que exigiu tratamento sistêmico no último ano (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição hormonal (ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Pacientes com história de hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥1/2 colheres de chá) dentro de 1 mês antes da primeira dose da terapia de protocolo ou com evidência radiográfica de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer.
• Submetidos a uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou pequena cirurgia/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico.
• Receber terapia antiplaquetária crônica diferente da aspirina, incluindo anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido. O uso ocasional de AINEs é permitido (por exemplo, uso diário por menos de uma semana; critério do médico assistente é permitido diferenciar entre uso ocasional de uso crônico)
• Não se recuperou de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente, exceto neuropatia e alopecia. A critério do médico é permitido decidir quais eventos adversos não resolvidos da terapia anterior (para NSCLC) proíbem a participação do paciente neste estudo.
• Excluem-se os que requerem mais de 10 mg de prednisolona (ou equivalente) por dia.
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite que requeira glicocorticóides orais ou IV. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Pacientes com infecção tuberculosa latente ou ativa conhecida são excluídos.
• Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes do ciclo 1 Dia 1.
• Doença não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca (significativa), cirrose ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• História conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C crônica indicando infecção crônica que não é curada.
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e cânceres in situ, como bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes do estudo registro e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.
• doença leptomeníngea

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • A necessidade de medicação para dor deve estar em um regime estável no início do estudo.
  • Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da randomização. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização.

• Ca > 12 mg/dl ou cálcio sérico corrigido > LSN

  • Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da randomização devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo
• Grávida ou amamentando
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer uma das drogas do estudo.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido
• A infiltração clara do tumor nos grandes vasos torácicos é vista na imagem
• Cavitação clara de lesões pulmonares é vista na imagem
• Diagnóstico de carcinoma de células escamosas do pulmão.
• Tumor pulmonar com um rearranjo ALK ou ROS1 conhecido ou uma mutação EGFR diferente do exon 19 ou exon 21.