Randomisierte Phase-II-Studie mit Carboplatin+Pemetrexed+Bevacizumab+/- Atezolizumab bei NSCLC im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IV haben
• Muss entweder Tumore haben, die eine EGFR-Mutation in Exon 19 oder Exon 21 beherbergen, oder muss Nie-Raucher-Wildtyp sein. Niemals-Raucher-Wildtypen sind definiert als Patienten mit Tumoren ohne ALK- oder ROS1-Umlagerung und ohne EGFR-Mutation (dies umfasst Exon 19 oder 21, Exon 20 und alle anderen seltenen EGFR-Mutationen). Niemalsraucher-Wildtyppatienten müssen weniger als 100 Zigaretten in ihrem Leben geraucht haben. Patienten mit einer EGFR-Mutation in Exon 19 oder 21 können unabhängig von ihrer Rauchervorgeschichte eingeschlossen werden. Wenn ein Patient, dessen Tumor ursprünglich eine Mutation in Exon 19 oder 21 aufwies, infolge einer Resistenz gegen die EGFR-TKI-Therapie eine sekundäre aktivierende oder sensibilisierende Mutation in Exon 18-21 entwickelt, kommt dieser Patient in Frage. Wenn kein gewebebasierter Test für den EGFR-Mutationsstatus verfügbar ist, ist ein blutbasierter EGFR-Test akzeptabel, der das Vorhandensein einer Mutation in Exon 19 oder 21 bestätigt, und diese Patienten können in das Gestüt aufgenommen werden
• Muss eine messbare Krankheit durch CT oder MRT haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß den RECIST-Kriterien v 1.1 genau gemessen werden kann
• Tumore mit einer EGFR-Exon-19- oder Exon-21-Mutation müssen zuvor mit einem oder mehreren TKIs behandelt worden sein. Für den Beginn der Behandlung in dieser Studie ist eine Auswaschphase von mindestens 3 Tagen erforderlich. Patienten, die niemals Raucher-Wildtypen sind, müssen behandlungsnaiv sein
• Muss Chemotherapie, Anti-VEGF-Therapie allein und Immuntherapie-naiv sein, mit Ausnahme von vorherigen oralen TKIs, die für Patienten mit EGFR-Mutation erforderlich sind. Patienten, die eine vorherige Anti-VEGF-Therapie in Kombination mit einem TKI für eine EGFR-mutierte Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben, können eingeschlossen werden. Die Anzahl früherer oraler TKIs und die Anwendungsdauer sind weder spezifiziert noch begrenzt.

• Vorgeschichte von behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen sind förderfähig, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen
  • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung
  • Kein klinischer Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
  • Neue asymptomatische ZNS-Metastasen, die beim Screening-Scan entdeckt werden, müssen ohne vorherige Strahlentherapie ≤ 1 cm groß sein. Diese Patienten können dann ohne die Notwendigkeit eines zusätzlichen Gehirnscans vor der Randomisierung in Frage kommen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind
• Kann eine Therapie mit kurativer Absicht (adjuvante Therapie oder Therapie für lokal fortgeschrittenes NSCLC) erhalten haben, wenn diese Therapie länger als 1 Jahr nach Studienbeginn abgeschlossen wurde
• Alter > 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Muss eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert. Die Anwendung von G-CSF sollte den Standardempfehlungen und dem Ermessen des Arztes folgen. Wenn Bluttransfusionen durchgeführt werden, um Hämoglobinwerte zu erreichen, sollten die Werte für mindestens eine Woche nach der Transfusion bei ≥ 9,0 mg/ml bleiben.

Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mcL Hämoglobin ≥ 9,0 mg/ml Thrombozyten > 100.000/mcL Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) AST/ALT (SGOT/SGPT) < 3-fache institutionelle Normalgrenzen oder bis zu 5 mal institutionelle Normalgrenzen, wenn der Patient Lebermetastasen hat Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x ULN, ODER > 40 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert gemäß der Cockcroft-Gault-Formel International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung liegen von Antikoagulanzien Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) Innerhalb normaler Grenzen a

a: Wenn TSH zu Studienbeginn nicht innerhalb der normalen Grenzen liegt, ist der Proband dennoch geeignet, wenn das Gesamt-T3 oder freies T4 innerhalb der normalen Grenzen liegt.

• Eine vollständige Antikoagulation muss mit einer stabilen Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularem Heparin (LMWH) erfolgen. Bei der Behandlung mit Warfarin muss der Patient eine INR ≤ 3,0 haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine klinisch signifikante aktive Blutung (ohne Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen). .
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einwilligungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Für die Studie muss eine Biopsie, entweder Kern, Zellblock aus FNA oder Zellblock aus chirurgischer Resektion, verfügbar sein. Wenn die Probe nicht ausreicht, muss der Patient zustimmen, vor Beginn der Behandlung eine frische Biopsieprobe abzugeben. Eventuell vorhandenes Archivgewebe wird ebenfalls eingesammelt. Während eine Biopsieprobe angemessen und für die Studie verfügbar sein muss, würde eine unzureichende Gewebeprobe nicht ausdrücklich ausschließen, und weitere Gespräche mit dem Sponsor sind zulässig, um die Eignung des Patienten für die Studie zu beurteilen, wenn aus klinischen oder anderen Gründen eine neue Biopsieprobe kann nicht entnommen werden.
• Proteingehalt im Urin muss ≤1+ auf dem Teststreifen oder bei der routinemäßigen Urinanalyse sein (UA; wenn der Urinteststreifen oder die Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme am Protokoll zu ermöglichen) .
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

• Männer, die Partnerinnen im gebärfähigen Alter (WOCBP) haben, müssen zustimmen, für den Verlauf der Studie bis 8 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit andere Prüfpräparate, immunmodulatorische Wirkstoffe, Chemotherapie oder TKI erhalten. EGFR-Mutations-positive Patienten müssen zuvor eine TKI-Behandlung erhalten haben
• Jede GI-Blutung Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
• Unbehandelte ZNS-Metastasen mit einer Größe > 1 cm sind ausgeschlossen, auch wenn sie asymptomatisch sind. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn eine Bildgebung des Gehirns, die innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss erstellt wurde, eine stabile Erkrankung zeigt.
• Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B oder schlechter oder Zirrhose jeglichen Grades und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamer Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
• Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
• Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (> 150 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
• Personen, die in ihrem Leben mehr als 100 Zigaretten geraucht haben, es sei denn, ihr Tumor weist eine EGFR-Exon-19- oder Exon-21-Mutation auf.
• Patienten mit aktiver, vermuteter oder bekannter Autoimmunerkrankung, die im letzten Jahr eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hormonersatztherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Patienten mit Hämoptyse in der Anamnese (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder mit röntgenologischem Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs.
• Unterzog sich einer größeren Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder einer kleinen Operation / Platzierung eines subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
• Erhalten einer anderen chronischen Thrombozytenaggregationshemmung als Aspirin, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnlicher Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt. Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs ist erlaubt (z. B. tägliche Anwendung für weniger als eine Woche; der behandelnde Arzt kann nach eigenem Ermessen zwischen gelegentlicher und chronischer Anwendung unterscheiden)
• Haben sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt, die auf früher verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Neuropathie und Alopezie. Es liegt im Ermessen des Arztes zu entscheiden, welche ungelösten unerwünschten Ereignisse aus früheren Therapien (für NSCLC) die Teilnahme des Patienten an dieser Studie ausschließen.
• Eine Einnahme von mehr als 10 mg Prednisolon (oder dessen Äquivalent) pro Tag ist ausgeschlossen.
• Jeder Hinweis auf eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder Pneumonitis, die orale oder intravenöse Glukokortikoide erfordert. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit bekannter latenter oder aktiver Tuberkulose-Infektion sind ausgeschlossen.
• Innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 des Zyklus 1 einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (signifikant), Zirrhose oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Bekannte Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion, die auf eine nicht geheilte chronische Infektion hinweist.
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Krebs wie Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Zervix-/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor der Studie erreicht Registrierung und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich.
• Leptomeningeale Krankheit

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Benötigende Schmerzmittel müssen bei Studieneintritt auf einem stabilen Behandlungsplan stehen.
  • Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

• Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN

  • Patienten, die vor der Randomisierung Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten
• Schwanger oder stillend
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder eines der Studienmedikamente.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
• In der Bildgebung ist eine deutliche Tumorinfiltration in die thorakalen großen Gefäße zu sehen
• In der Bildgebung ist eine deutliche Kavitation der Lungenläsionen zu sehen
• Diagnose Plattenepithelkarzinom der Lunge.
• Lungentumor mit einem bekannten ALK- oder ROS1-Rearrangement oder einer EGFR-Mutation außer in Exon 19 oder Exon 21.