Fase II randomiseret forsøg med Carboplatin+Pemetrexed+Bevacizumab+/- Atezolizumab i trin IV NSCLC

Inklusionskriterier:

• Skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fase IV ikke-pladeeplade ikke-småcellet lungekræft
• Skal enten have tumorer, der rummer en EGFR-mutation i exon 19 eller exon 21, eller skal være vildtyper, der aldrig ryger. Aldrig-ryger vildtyper defineres som patienter med tumorer uden en ALK- eller ROS1-omlejring og rummer ikke nogen EGFR-mutation (dette inkluderer exon 19 eller 21, exon 20 og andre sjældne EGFR-mutationer). Aldrig ryger vildtypepatienter skal have røget mindre end 100 cigaretter i sit liv. Patienter med en EGFR-mutation i exon 19 eller 21 kan inkluderes uanset deres rygehistorie. Hvis en patient, hvis tumor oprindeligt havde en exon 19- eller 21-mutation, udvikler en sekundær aktiverende eller sensibiliserende mutation i exon 18-21 som et resultat af resistens mod EGFR TKI-behandling, så er denne patient kvalificeret. Hvis vævsbaseret testning for EGFR-mutationsstatus ikke er tilgængelig, er blodbaseret EGFR-testning, der bekræfter tilstedeværelsen af ​​en mutation i exon 19 eller 21, acceptabel, og disse patienter kan inkluderes i stud
• Skal have målbar sygdom ved CT eller MR, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension i overensstemmelse med RECIST kriterier v 1.1
• Tumorer, der rummer en EGFR exon 19 eller exon 21 mutation, skal have modtaget tidligere behandlinger med en eller flere TKI'er. Der kræves en minimumsudvaskningsperiode på 3 dage for at påbegynde behandlingen i dette forsøg. Patienter, der aldrig ryger vildtyper, skal være behandlingsnaive
• Skal være kemoterapi, anti-VEGF-terapi alene og immunterapi-naiv, med undtagelse af tidligere orale TKI'er, som er nødvendige for EGFR-muterede patienter. Patienter, der tidligere har modtaget anti-VEGF-behandling i kombination med en TKI for fremskreden EGFR-muteret sygdom, kan inkluderes. Antallet af tidligere orale TKI'er og varigheden af ​​brugen er hverken specificeret eller begrænset.

• Anamnese med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
  • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før randomisering
  • Ingen klinisk evidens for midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse
  • Nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist ved screeningsscanningen skal være ≤1 cm store uden forudgående strålebehandling. Disse patienter kan så være berettigede uden behov for en yderligere hjernescanning før randomisering, hvis alle andre kriterier er opfyldt
• Kan have modtaget kurativ hensigtsbehandling (adjuverende terapi eller terapi for lokalt fremskreden NSCLC), hvis denne terapi blev afsluttet mere end 1 år efter indtræden i forsøget
• Alder > 18 år
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Brugen af ​​G-CSF bør følge standardanbefalinger og lægens skøn. Hvis blodtransfusion udføres for at opnå hæmoglobinniveauer, bør niveauerne forblive på ≥ 9,0 mg/ml i mindst en uge efter transfusion.

Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL Hæmoglobin ≥ 9,0 mg/ml Trombocytter > 100.000/mcL Total bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN) AST/ALAT (SGOT/SGPT) < 3 gange institutionelle normalgrænser, eller op til institutionelle normalgrænser gange institutionelle normalgrænser, hvis patienten har levermetastaser Kreatinin ELLER Kreatininclearance ≤1,5 ​​X ULN, ELLER > 40 Ml/min/1,73 m2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale i henhold til Cockcroft-Gaults formel International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske anvendelsesområde. af antikoagulantia Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia Thyreoideastimulerende hormon (TSH) Inden for normale grænser a

a: Hvis TSH ikke er inden for normale grænser ved baseline, vil forsøgspersonen stadig være berettiget, hvis total T3 eller fri T4 er inden for normale grænser.

• Fulddosis antikoagulering skal være på en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤3,0. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen klinisk signifikant aktiv blødning (uden blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand, der indebærer en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer) .
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og HIPAA-samtykkedokument.
• En biopsi, enten kerne, celleblok fra FNA eller celleblok fra kirurgisk resektion, skal være tilgængelig for undersøgelsen. Hvis prøven ikke er tilstrækkelig, skal patienten acceptere at udlevere en frisk biopsiprøve inden behandlingens start. Eventuelt tilgængeligt arkivvæv vil også blive indsamlet. Selvom en biopsiprøve skal være tilstrækkelig og tilgængelig til undersøgelsen, vil en utilstrækkelig vævsprøve ikke være eksplicit udelukkende, og yderligere diskussion med sponsoren er tilladt for at vurdere patientens egnethed til forsøget, hvis der af kliniske eller andre årsager en ny biopsiprøve kan ikke udtages.
• Urinprotein skal være ≤1+ på målepinden eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinpinden eller rutineanalysen er ≥2+, skal en 24 timers urinopsamling for protein vise <1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i protokollen) .
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

• Mænd, der har kvinder med fødedygtige partnere (WOCBP), skal acceptere at bruge effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 8 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler, immunmodulerende midler, kemoterapi eller TKI'er. EGFR-mutationspositive patienter skal have modtaget forudgående TKI-behandling
• Enhver grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Ubehandlede CNS-metastaser, der er >1 cm store, er udelukket, selvom de er asymptomatiske. Patienter med behandlede hjernemetastaser vil blive tilladt, hvis hjernebilleddannelse opnået inden for 30 dage efter forsøgsindskrivning afslører stabil sygdom.
• Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B eller værre, eller skrumpelever af enhver grad og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrose, der kræver diuretika eller paracentese.
• Eventuelle arterielle tromboemboliske hændelser, inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) trods standard medicinsk behandling
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før randomisering
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling
• Personer med en historie med at ryge mere end 100 cigaretter i løbet af livet, medmindre deres tumor har en EGFR exon 19 eller exon 21 mutation.
• Patienter med aktiv, mistænkt eller kendt autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for det seneste år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Hormonerstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Patienter med en anamnese med hæmoptyse (defineret som lyserødt blod eller ≥1/2 teskefulde) inden for 1 måned før første dosis af protokolbehandling eller med radiografisk tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af cancer.
• Gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Modtagelse af kronisk anti-blodpladebehandling, bortset fra aspirin, inklusive non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, inklusive ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt. Lejlighedsvis brug af NSAID'er er tilladt (f.eks. daglig brug i mindre end en uge; behandlende læges skøn er tilladt at skelne mellem lejlighedsvis og kronisk brug)
• Er ikke kommet sig efter uønskede hændelser på grund af midler administreret tidligere, undtagen neuropati og alopeci. Lægens skøn har lov til at afgøre, hvilke uafklarede bivirkninger fra tidligere behandling (for NSCLC) der forbyder patientens deltagelse i denne undersøgelse.
• Kræver mere end 10 mg prednisolon (eller tilsvarende) om dagen er udelukket.
• Ethvert tegn på interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller pneumonitis, der kræver orale eller IV glukokortikoider. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med kendt latent eller aktiv tuberkuloseinfektion er udelukket.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før cyklus 1 Dag 1.
• Ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (betydelig), skrumpelever eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
• Kendt historie med testning positiv for immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Kendt historie med kronisk hepatitis B-virusinfektion eller kronisk hepatitis C-virus, der indikerer kronisk infektion, der ikke er helbredt.
• Forsøgspersoner med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudcancer og in situ cancer, såsom blære, mave, colon, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før undersøgelsen registrering og ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden.
• Leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Kræver smertestillende medicin skal være på en stabil kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping) bør behandles før randomisering. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastaser, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før randomisering.

• Ca > 12 mg/dl eller korrigeret serumcalcium > ULN

  • Patienter, der modtager denosumab før randomisering, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet, mens de er i undersøgelsen
• Gravid eller ammende
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne.
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
• Klar tumorinfiltration i de store thoraxkar ses på billeddannelse
• Klar kavitation af lungelæsioner ses på billeddannelse
• Diagnose af planocellulært karcinom i lungen.
• Lungetumor med en kendt ALK- eller ROS1-omlejring eller en anden EGFR-mutation end i exon 19 eller exon 21.