非虚血性で治療不可能な拡張型心筋症における幹細胞療法 II: パイロット研究

研究デザイン

この研究の主な目的は、左心室 EF の低下 (≤ 40%) および心不全の NIDCM 患者における 1 億個の同種 CSCC_ASC の直接心筋内注射の安全性と再生能力を調査することです。

これは、合計 30 人の心不全の NIDCM 患者を登録する概念実証研究であり、CSCC_ASC 細胞療法 (幹細胞グループ) または細胞療法なし (対照グループ) に 2:1 の比率でランダムに割り当てられます。 治療期間は 6 か月 (有効性エンドポイント) と推定され、安全性エンドポイントの追跡期間は 12 か月です。

患者の治療とフォローアップ

• セル IMP は、検証済みのポータブル乾燥液体窒素輸送コンテナを使用して、REGIONH から UKCL まで宅配便で配送されます。 その後、治療まで窒素蒸気容器に保管されます。
• IMP の準備は、治療マニュアルに記載されているとおりに実行されます。 IMP は、治療の直前に解凍して注射の準備をします。
• 左心室の 3-D マップは、NOGA XP® システム (Biological Delivery System、Cordis、Johnson & Johnson、USA) を使用して作成されます。 治療マニュアルに記載されているように、IMP (1 億個の ASC) の心筋への送達は、0.2 cc の 10 ～ 15 回の注射によって行われます。
• 細胞療法後のサーベイランスには、心筋酵素、血行動態およびリズムの安定性を監視する臨床および実験室の安全性のフォローアップが含まれます。 臨床フォローアップは、事前に定義された時点で取得されます。 同種 HLA 抗体の存在は、治療後 3 か月と 6 か月で監視されます。 エンドポイントは継続的に監視され、12 か月のフォローアップ期間を通じて発生したことが報告されます。

一次および二次エンドポイント

主要評価項目は、心エコー検査によって測定された 6 か月のフォローアップ時の左心室収縮終期容積 (LVESV) の変化です。

副次的評価項目は、同種異系抗体の開発によって評価された安全性と、治療後 1、3、6 か月後の実験室での安全性測定値、および 6 か月後のフォローアップでの左心室駆出率 (LVEF)、拡張末期容積、および心筋量の変化です。

追加の副次的評価項目は、NYHA、カンザスシティ心筋症質問票、EQ-5D3L 質問票、6 分間の歩行テスト、追加の心エコー検査測定値 (グローバルひずみ %)、および NT-pro-BNP の変化です。

重大な有害事象の発生率と重症度、および関連のない重大な有害事象が疑われる場合の同種CSCC_ASCの安全性は、12か月のフォローアップで評価されます。

安全性に関する結果の測定 安全性エンドポイントを収集し、当局に報告し、研究期間全体にわたって法律に従って監視します。

有害事象（AE）は、治験薬で治療された被験者における不都合な医学的出来事として定義され、治療と必ずしも因果関係があるとは限りません。 したがって、AE は、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、好ましくない意図しない徴候、症状、または疾患である可能性があります。

重大な有害事象 (SAE) は、次のような不都合な医学的出来事として定義されます。

1. 死に至る
2. 生命を脅かす
3. 入院または既存の入院の延長が必要な場合
4. 永続的または重大な障害/無能力をもたらす
5. 先天異常/先天性欠損症です
6. 医学的に重要です

予想外の重篤な有害事象の疑いのある反応（SUSAR）は、臨床調査中の疑わしい製品に因果関係があり、治験責任医師のパンフレット（IB）による予想外の両方であると評価された、介入研究で被験者に発生した SAE として定義されます。

治療の安全性を評価するために、独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) が設立されます。 DSMB は Project Management Board のディレクターに直接報告し、DSMB の勧告に従って必要な措置を講じます。

治験薬 治験用細胞製品である CSCC_ASC は、デンマークのコペンハーゲンにあるリグショスピタレット大学病院の循環器幹細胞センターの承認された GMP 施設で製造されます。

同種 CSCC_ASC の生産は、承認された研究用医薬品ドシエの説明に従います。 細胞製品は、健康なドナーから提供されます。

製造部門は、法律に従って治験薬（IMP）にラベルを付け、臨床試験が完了するまで無作為化コードを保持します。 最終的な細胞製品は、臨床使用まで窒素蒸気容器に保管されます。

同種 MSC および ASC は、600 人以上の心疾患患者に投与されています。 実施された臨床試験では、治療による重大な有害事象はありませんでした。 少数の患者は、治療後最初の数ヶ月以内に血清中に一過性のドナー特異的 HLA 抗体を発症しました。 しかし、抗体の存在に関連する症状を示した患者はいなかった。 少数の患者に一過性の発熱が記録されましたが、治療手順または治療対象の疾患が原因である可能性もあります。

実施された臨床試験における同種異系 MSC および ASC の臨床使用に関する蓄積された安全性および有効性の証拠、ならびに CSCC_ASC 第 I 相試験および進行中の 2 つの第 II 相試験からの安全性データに基づいて、パイロット CSCC_ASC を実施することは安全であると結論付けられます。 NIDCM および HF 患者での試験。

心エコー検査

心エコーデータは、米国心エコー図学会 (ASE) および欧州心血管画像学会 (EACVI) の推奨事項に従って、事前に定義された間隔で記録されます。 各患者について、少なくとも 5 つの呼気終末の全心周期が、各プロトコルで指定されたビューに対して記録されます。 取得したすべての画像は匿名化され、独立したイメージング コアラボ (スタンフォード心臓血管研究所の臨床バイオマーカー & 表現型コア ラボ) に転送されます。 録音は、研究の最後に、患者の治療状況と録音のタイミングを知らされない独立した心エコー検査技師によって分析されます。 すべての測定は、ASE/EACVI の推奨に従って実行されます。 すべての心エコー測定値は、5 心周期にわたって平均化されます。 左心室収縮終期寸法 (LVESD) および拡張終期寸法 (LVEDD) は、傍胸骨長軸ビューで測定されます。 左心室収縮終期容積 (LVESV)、左心室拡張終期容積 (LVEDV)、および LVEF は、シンプソンのバイプレーン法を使用して推定されます。 ピークの縦ひずみが自動的に計算され、17 のセグメントのそれぞれから地域データが生成され、平均化されて全体的な縦ひずみが計算されます。