Kantasoluterapia ei-iskeemisissä, hoitamattomissa laajentuneissa kardiomyopatioissa II: pilottitutkimus

Opintojen suunnittelu

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia 100 miljoonan allogeenisen CSCC_ASC:n suoran intramyokardiaalisen injektion turvallisuutta ja regeneratiivisuutta NIDCM-potilailla, joilla on alentunut vasemman kammion EF (≤ 40 %) ja sydämen vajaatoiminta.

Se on todiste konseptitutkimuksesta, johon on otettu yhteensä 30 sydämen vajaatoimintaa sairastavaa NIDCM-potilasta, jotka jaetaan satunnaisesti suhteessa 2:1 joko CSCC_ASC-soluhoitoon (kantasoluryhmä) tai ei soluhoitoon (vertailuryhmä). Hoitojakson on arvioitu olevan 6 kuukautta (tehon päätepiste) ja 12 kuukauden seurantajakson turvallisuuden päätepisteiden osalta.

Potilaan hoito ja seuranta

• Solun IMP toimittaa kuriiripalvelu REGIONH:sta UKCL:ään käyttäen validoituja kannettavia kuivia nestemäisiä typpejä sisältäviä kuljetussäiliöitä. Sen jälkeen sitä varastoidaan typpihöyrysäiliöissä käsittelyyn asti.
• IMP:n valmistelu suoritetaan hoitooppaassa kuvatulla tavalla. IMP sulatetaan ja valmistetaan injektiota varten juuri ennen hoitoa.
• Vasemman kammion kolmiulotteinen kartta luodaan käyttämällä NOGA XP® -järjestelmää (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA). IMP (100 miljoonaa ASC:tä) syötetään sydänlihakseen 10-15 0,2 cm3:n injektiolla, kuten hoitooppaassa on kuvattu.
• Soluterapian jälkeiseen seurantaan kuuluu kliininen ja laboratorioturvallisuusseuranta sekä sydämen entsyymien, hemodynaamisen ja rytmin vakauden seuranta. Kliininen seuranta suoritetaan ennalta määrättyinä ajankohtina. Allogeenisten HLA-vasta-aineiden läsnäoloa seurataan kolme ja kuusi kuukautta hoidon jälkeen. Päätepisteitä seurataan jatkuvasti ja raportoidaan tapahtuneen koko 12 kuukauden seurantajakson ajan.

Ensisijainen ja toissijainen päätepiste

Ensisijainen päätetapahtuma on vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden (LVESV) muutos 6 kuukauden seurannassa, mitattuna kaikukardiografialla.

Toissijaiset päätetapahtumat ovat turvallisuusarvioita allogeenisten vasta-aineiden kehittymisen ja laboratorioturvallisuusmittausten perusteella 1, 3 ja 6 kuukautta hoidon jälkeen sekä muutokset vasemman kammion ejektiofraktiossa (LVEF), loppudiastolisessa tilavuudessa ja sydänlihaksen massassa 6 kuukauden seurannassa.

Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat muutokset NYHA:ssa, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire -kyselyssä, EQ-5D3L-kyselyssä, 6 minuutin kävelytestissä, lisäkaikukardiografiassa (globaali rasitus%) ja NT-pro-BNP.

Allogeenisten CSCC_ASC:iden turvallisuus vakavien haittatapahtumien ja epäiltyjen asiaan liittymättömien vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuuden ja vakavuuden suhteen arvioidaan 12 kuukauden seurannassa.

Toimenpiteet turvallisuuden parantamiseksi Turvallisuuspäätepisteitä kerätään, raportoidaan viranomaisille ja niitä seurataan lainsäädännön mukaisesti koko tutkimusjakson ajan.

Haittatapahtuma (AE) määritellään mitä tahansa ei-toivottua lääketieteellistä tapahtumaa koehenkilössä, jota hoidettiin tutkimustuotteella, eikä sillä välttämättä ole syy-yhteyttä hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki, oire tai sairaus riippumatta siitä, liittyykö tutkimustuotteeseen vai ei.

Vakava haittatapahtuma (SAE) määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi, joka:

1. johtaa kuolemaan
2. on hengenvaarallinen
3. edellyttää sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä
4. johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen
5. on synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio
6. on lääketieteellisesti tärkeä

Epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR) määritellään potilaalla interventiotutkimuksessa ilmeneväksi SAE:ksi, jonka arvioidaan olevan sekä syy-yhteydessä kliinisen tutkimuksen kohteena olevaan epäilyttävään tuotteeseen että odottamattomaksi tutkijan esitteen (IB) mukaan.

Riippumaton Data Safety Monitoring Board (DSMB) perustetaan arvioimaan hoidon turvallisuutta. DSMB raportoi suoraan Project Management Boardin johtajalle, joka ryhtyy tarvittaviin toimiin DSMB:n suositusten mukaisesti.

Tutkimuslääkitys Tutkimussolutuote, CSCC_ASC, valmistetaan hyväksytyssä GMP-laitoksessa Cardiology Stem Cell Centerissä Rigshospitalet University Hospitalissa, Kööpenhaminassa, Tanskassa.

Allogeenisten CSCC_ASC:iden tuotannossa noudatetaan hyväksytyn tutkimuslääkeaineiston kuvausta. Solutuote tulee terveiltä luovuttajilta.

Tuotantoyksikkö merkitsee tutkimuslääkettä (IMP) lainsäädännön mukaisesti ja säilyttää satunnaistuskoodin kliinisen tutkimuksen loppuun asti. Lopulliset solutuotteet varastoidaan typpihöyrysäiliöissä kliiniseen käyttöön asti.

Allogeenisiä MSC:itä ja ASC:itä on annettu yli 600 potilaalle, joilla on sydänsairaus. Tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole esiintynyt hoidosta johtuvia vakavia haittavaikutuksia. Muutamat potilaat ovat kehittäneet ohimeneviä luovuttajaspesifisiä HLA-vasta-aineita seerumiin ensimmäisten kuukausien aikana hoidon jälkeen. Yhdelläkään potilaista ei kuitenkaan ollut vasta-aineiden esiintymiseen liittyviä oireita. Muutamalla potilaalla havaittiin ohimenevää kuumetta, mutta se saattoi johtua yhtä hyvin hoitotoimenpiteestä tai hoidettavasta sairaudesta.

Perustuu kertyneisiin turvallisuuteen ja tehokkuuteen allogeenisten MSC:iden ja ASC:iden kliinisen käytön yhteydessä suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa sekä CSCC_ASC-vaiheen I-tutkimuksesta ja kahdesta meneillään olevasta vaiheen II tutkimuksesta saatujen turvallisuustietojen perusteella, päätellään, että on turvallista suorittaa CSCC_ASC-pilotti. tutkimuksessa potilailla, joilla on NIDCM ja HF.

Ekokardiografia

Kaikukuvaustiedot tallennetaan ennalta määrätyin väliajoin American Society of Echocardiography (ASE) ja European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) suositusten mukaisesti. Kullekin potilaalle tallennetaan vähintään viisi loppuun uloshengityksen täyttä sydänsykliä kutakin protokollalla määritettyä näkymää varten. Kaikista hankituista kuvista tunnistetaan ja ne siirretään riippumattomaan kuvantamisen ydinlaboratorioon (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Tallenteet analysoidaan tutkimuksen lopussa riippumattoman kaikukardiografin toimesta, joka sokeutuu potilaan hoidon tilan ja tallenteiden ajoituksen suhteen. Kaikki mittaukset suoritetaan ASE/EACVI-suositusten mukaisesti. Kaikista kaikukardiografisista mittauksista lasketaan keskiarvo 5 sydänsykliltä. Vasemman kammion loppusystolinen ulottuvuus (LVESD) ja loppudiastolinen ulottuvuus (LVEDD) mitataan parasternaalisen pitkän akselin näkymässä. Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus (LVESV), vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus (LVEDV) ja LVEF arvioidaan käyttämällä Simpsonin kaksitasomenetelmää. Pitkittäisvenymän huippuarvot lasketaan automaattisesti alueellisten tietojen luomiseksi kustakin 17 segmentistä ja sitten keskiarvo lasketaan globaali pituussuuntainen venymä.