Terapia con células madre en miocardiopatías dilatadas no tratables no isquémicas II: un estudio piloto

Diseño del estudio

El objetivo principal del estudio es investigar la seguridad y la capacidad regenerativa de la inyección intramiocárdica directa de 100 millones de CSCC_ASC alogénicas en pacientes con NIDCM con FE ventricular izquierda reducida (≤ 40 %) e insuficiencia cardíaca.

Es un estudio de prueba de concepto que inscribe a un total de 30 pacientes NIDCM con insuficiencia cardíaca que se asignarán aleatoriamente en una proporción de 2:1 a la terapia celular CSCC_ASC (Grupo de células madre) o a ninguna terapia celular (Grupo de control). El período de tratamiento se estima en 6 meses (punto final de eficacia) con un período de seguimiento de 12 meses para los puntos finales de seguridad.

Tratamiento y seguimiento del paciente

• El IMP de la celda será entregado por un servicio de mensajería de REGIONH a UKCL utilizando contenedores de envío de nitrógeno líquido seco portátiles validados. Luego se almacenará en contenedores de vapor de nitrógeno hasta el tratamiento.
• La preparación del IMP se realizará como se describe en el manual de tratamiento. El IMP será descongelado y preparado para inyección inmediatamente antes del tratamiento.
• Se creará un mapa tridimensional del ventrículo izquierdo utilizando el sistema NOGA XP® (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, EE. UU.). La entrega del IMP (100 millones de ASC) en el miocardio se realizará mediante 10-15 inyecciones de 0,2 cc, como se describe en el manual de tratamiento.
• La vigilancia post terapia celular incluirá seguimiento de seguridad clínica y de laboratorio con monitoreo de enzimas cardíacas, estabilidad hemodinámica y del ritmo. El seguimiento clínico se obtendrá en puntos de tiempo predefinidos. La presencia de anticuerpos HLA alogénicos se controlará tres y seis meses después del tratamiento. Los criterios de valoración se controlarán de forma continua y se informará a medida que se produzcan a lo largo del período de seguimiento de 12 meses.

Criterios de valoración primarios y secundarios

El criterio principal de valoración es el cambio en el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV) a los 6 meses de seguimiento medido por ecocardiografía.

Los criterios de valoración secundarios son la seguridad evaluada mediante el desarrollo de anticuerpos alogénicos y las mediciones de seguridad de laboratorio 1, 3 y 6 meses después del tratamiento y los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el volumen diastólico final y la masa miocárdica a los 6 meses de seguimiento.

Los criterios de valoración secundarios adicionales son los cambios en la NYHA, el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City, el Cuestionario EQ-5D3L, la prueba de marcha de 6 minutos, medidas ecocardiográficas adicionales (% de tensión global) y NT-pro-BNP.

La seguridad de los CSCC_ASC alogénicos con respecto a la incidencia y la gravedad de los eventos adversos graves y los presuntos eventos adversos graves no relacionados se evaluará a los 12 meses de seguimiento.

Medidas de resultado para la seguridad Los puntos finales de seguridad se recopilarán, se informarán a las autoridades y se controlarán de acuerdo con la legislación durante todo el período de estudio.

El evento adverso (EA) se define como cualquier evento médico adverso en un sujeto que fue tratado con un producto en investigación y no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto, esté o no relacionado con el producto en investigación.

El evento adverso grave (SAE) se define como cualquier evento médico adverso que:

1. resulta en la muerte
2. es potencialmente mortal
3. requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
4. resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
5. es una anomalía congénita/defecto de nacimiento
6. es médicamente importante

Las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) se definen como un SAE que ocurre en un sujeto en un estudio de intervención que se evalúa tanto como causalmente relacionado con el producto sospechoso bajo investigación clínica como inesperado según el Folleto del investigador (IB).

Se establecerá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente para evaluar la seguridad del tratamiento. El DSMB informará directamente al director de la Junta de Gestión del Proyecto, que tomará las medidas necesarias según las recomendaciones del DSMB.

Medicamento del estudio El producto celular en investigación, CSCC_ASC, se producirá en una instalación GMP aprobada en el Centro de Células Madre de Cardiología en el Hospital Universitario Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca.

La producción de las CSCC_ASC alogénicas seguirá la descripción en un expediente de producto medicinal en investigación aprobado. El producto celular provendrá de donantes sanos.

La unidad de producción etiquetará el medicamento en investigación (PMI) de acuerdo con la legislación y conservará el código de aleatorización hasta la finalización del ensayo clínico. Los productos celulares finales se almacenarán en contenedores de vapor de nitrógeno hasta su uso clínico.

Se han administrado MSC y ASC alogénicos a más de 600 pacientes con enfermedades cardíacas. En los ensayos clínicos realizados no se ha producido ningún evento adverso grave debido al tratamiento. Unos pocos pacientes han desarrollado anticuerpos anti-HLA específicos de donantes transitorios en el suero dentro de los primeros meses después del tratamiento. Sin embargo, ninguno de los pacientes presentó síntomas relacionados con la presencia de anticuerpos. Se registró fiebre transitoria en algunos pacientes, pero bien podría deberse al procedimiento de tratamiento oa la enfermedad a tratar.

Sobre la base de la evidencia de seguridad y eficacia acumulada con el uso clínico de MSC y ASC alogénicas en ensayos clínicos realizados y los datos de seguridad del ensayo de fase I CSCC_ASC y los dos ensayos de fase II en curso, se concluye que es seguro realizar un ensayo piloto CSCC_ASC ensayo en pacientes con NIDCM y HF.

Ecocardiografía

Los datos de la ecocardiografía se registrarán a intervalos predefinidos de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía (ASE) y la Asociación Europea de Imágenes Cardiovasculares (EACVI). Para cada paciente, se registrarán al menos cinco ciclos cardíacos completos al final de la espiración para cada vista especificada del protocolo. Todas las imágenes adquiridas serán desidentificadas y transferidas a un laboratorio central de imágenes independiente (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Los registros serán analizados al final del estudio por un ecocardiógrafo independiente que no conocerá el estado del tratamiento del paciente ni el momento de los registros. Todas las mediciones se realizarán de acuerdo con las recomendaciones de ASE/EACVI. Todas las mediciones ecocardiográficas se promediarán durante 5 ciclos cardíacos. La dimensión sistólica final del ventrículo izquierdo (LVESD) y la dimensión diastólica final (LVEDD) se medirán en la vista de eje largo paraesternal. El volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV), el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) y la FEVI se estimarán utilizando el método biplano de Simpson. Las deformaciones longitudinales máximas se calcularán automáticamente para generar datos regionales de cada uno de los 17 segmentos y luego se promediarán para calcular la deformación longitudinal global.