Stammzelltherapie bei nicht-ischämischer, nicht behandelbarer dilatativer Kardiomyopathie II: eine Pilotstudie

Studiendesign

Das Hauptziel der Studie ist die Untersuchung der Sicherheit und Regenerationsfähigkeit der direkten intramyokardialen Injektion von 100 Millionen allogenen CSCC_ASCs bei NIDCM-Patienten mit reduzierter linksventrikulärer EF (≤ 40 %) und Herzinsuffizienz.

Es handelt sich um eine Proof-of-Concept-Studie mit insgesamt 30 NIDCM-Patienten mit Herzinsuffizienz, die nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 entweder einer CSCC_ASC-Zelltherapie (Stammzellgruppe) oder keiner Zelltherapie (Kontrollgruppe) zugeteilt werden. Die Behandlungsdauer wird auf 6 Monate (Wirksamkeitsendpunkt) mit einer 12-monatigen Nachbeobachtungszeit für Sicherheitsendpunkte geschätzt.

Patientenbehandlung und Nachsorge

• Die Zelle IMP wird von einem Kurierdienst von REGIONH nach UKCL unter Verwendung von validierten tragbaren Transportbehältern für trockenen Flüssigstickstoff geliefert. Es wird dann bis zur Behandlung in Stickstoffdampfbehältern gelagert.
• Die Vorbereitung des IMP erfolgt wie im Behandlungsmanual beschrieben. Das IMP wird unmittelbar vor der Behandlung aufgetaut und für die Injektion vorbereitet.
• Eine 3-D-Karte des linken Ventrikels wird mit dem NOGA XP®-System (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA) erstellt. Die Abgabe des IMP (100 Millionen ASCs) in das Myokard erfolgt durch 10-15 Injektionen von 0,2 cc, wie im Behandlungshandbuch beschrieben.
• Die Überwachung nach der Zelltherapie umfasst die klinische und labortechnische Nachsorge mit Überwachung der Herzenzyme, der Hämodynamik und der Rhythmusstabilität. Die klinische Nachsorge erfolgt zu vordefinierten Zeitpunkten. Das Vorhandensein von allogenen HLA-Antikörpern wird drei und sechs Monate nach der Behandlung überwacht. Die Endpunkte werden kontinuierlich überwacht und während des 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraums als aufgetreten gemeldet.

Primäre und sekundäre Endpunkte

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des linksventrikulären endsystolischen Volumens (LVESV) nach 6 Monaten Follow-up, gemessen durch Echokardiographie.

Die sekundären Endpunkte sind die Sicherheit, die durch die Entwicklung allogener Antikörper und Laborsicherheitsmessungen 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung sowie Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), des enddiastolischen Volumens und der myokardialen Masse nach 6 Monaten Nachbeobachtung bewertet wurden.

Weitere sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6-Minuten-Gehtest, zusätzliche echokardiographische Messungen (Global Strain %) und NT-pro-BNP.

Die Sicherheit allogener CSCC_ASCs in Bezug auf das Auftreten und die Schwere schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und vermuteter nicht damit zusammenhängender schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wird nach 12 Monaten Nachbeobachtung bewertet.

Ergebnis Maßnahmen zur Sicherheit Sicherheitsendpunkte werden erhoben, an die Behörden gemeldet und während des gesamten Studienzeitraums gemäß der Gesetzgebung überwacht.

Unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Probanden, der mit einem Prüfpräparat behandelt wurde, und muss nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit der Behandlung stehen. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, unabhängig davon, ob sie mit dem Prüfprodukt in Zusammenhang steht oder nicht.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das:

1. führt zum Tod
2. ist lebensgefährlich
3. erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
4. zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt
5. ist eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler
6. ist medizinisch wichtig

Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSAR) ist definiert als ein SUE, das bei einem Probanden in einer Interventionsstudie auftritt und das sowohl als ursächlich mit dem verdächtigen Produkt in der klinischen Prüfung verbunden als auch gemäß der Prüferbroschüre (IB) als unerwartet bewertet wird.

Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird eingerichtet, um die Sicherheit der Behandlung zu bewerten. Das DSMB wird direkt dem Direktor des Project Management Board unterstellt sein, der die erforderlichen Maßnahmen gemäß den Empfehlungen des DSMB ergreifen wird.

Studienmedikation Das Prüfzellprodukt CSCC_ASC wird in einer zugelassenen GMP-Anlage im Cardiology Stem Cell Center des Universitätskrankenhauses Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark, hergestellt.

Die Produktion der allogenen CSCC_ASCs folgt der Beschreibung in einem genehmigten Prüfpräparat-Dossier. Das Zellprodukt wird von gesunden Spendern stammen.

Die Produktionseinheit wird das Prüfpräparat (IMP) gemäß der Gesetzgebung kennzeichnen und den Randomisierungscode bis zum Abschluss der klinischen Prüfung aufbewahren. Die endgültigen Zellprodukte werden bis zur klinischen Verwendung in Stickstoffdampfbehältern gelagert.

Allogene MSCs und ASCs wurden mehr als 600 Patienten mit Herzerkrankungen verabreicht. In den durchgeführten klinischen Studien traten aufgrund der Behandlung keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Einige wenige Patienten haben innerhalb der ersten Monate nach der Behandlung transiente spenderspezifische HLA-Antikörper im Serum entwickelt. Keiner der Patienten hatte jedoch irgendwelche Symptome im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von Antikörpern. Bei einigen wenigen Patienten wurde vorübergehendes Fieber registriert, es könnte aber auch auf das Behandlungsverfahren oder die zu behandelnde Krankheit zurückzuführen sein.

Basierend auf den gesammelten Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweisen bei der klinischen Anwendung von allogenen MSCs und ASCs in durchgeführten klinischen Studien und den Sicherheitsdaten aus der Phase-I-Studie CSCC_ASC und den beiden laufenden Phase-II-Studien wird der Schluss gezogen, dass es sicher ist, eine Pilot-CSCC_ASC durchzuführen Studie bei Patienten mit NIDCM und Herzinsuffizienz.

Echokardiographie

Die Echokardiographiedaten werden in vordefinierten Intervallen gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography (ASE) und der European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) aufgezeichnet. Für jeden Patienten werden mindestens fünf endexspiratorische vollständige Herzzyklen für jede protokollspezifische Ansicht aufgezeichnet. Alle erfassten Bilder werden anonymisiert und an ein unabhängiges Bildgebungs-Core-Lab (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phänotyping Core Lab) übertragen. Die Aufzeichnungen werden am Ende der Studie von einem unabhängigen Echokardiographen analysiert, dem der Behandlungsstatus des Patienten und der Zeitpunkt der Aufzeichnungen nicht bekannt sind. Alle Messungen werden gemäß den ASE/EACVI-Empfehlungen durchgeführt. Alle echokardiographischen Messungen werden über 5 Herzzyklen gemittelt. Die linksventrikuläre endsystolische Dimension (LVESD) und die enddiastolische Dimension (LVEDD) werden in der parasternalen Längsachsenansicht gemessen. Das linksventrikuläre endsystolische Volumen (LVESV), das linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) und das LVEF werden unter Verwendung der Doppeldecker-Methode nach Simpson geschätzt. Spitzenlängsdehnungen werden automatisch berechnet, um regionale Daten aus jedem der 17 Segmente zu generieren, und dann gemittelt, um die globale Längsdehnung zu berechnen.