Stamcelleterapi ved ikke-iskæmiske ikke-behandlelige dilaterede kardiomyopatier II: en pilotundersøgelse

Studere design

Det primære formål med undersøgelsen er at undersøge sikkerhed og regenerativ kapacitet ved direkte intra-myokardieinjektion af 100 millioner allogene CSCC_ASC'er hos NIDCM-patienter med reduceret venstre ventrikulær EF (≤ 40%) og hjertesvigt.

Det er et proof of concept-studie, der indskriver i alt 30 NIDCM-patienter med hjertesvigt, som vil blive tilfældigt allokeret i et 2:1-forhold til enten CSCC_ASC-celleterapi (stamcellegruppe) eller ingen celleterapi (kontrolgruppe). Behandlingsperioden er estimeret til at være 6 måneder (effektslutpunkt) med en 12 måneders opfølgningsperiode for sikkerhedsendepunkter.

Patientbehandling og opfølgning

• Celle-IMP vil blive leveret af en kurertjeneste til fra REGIONH til UKCL ved hjælp af validerede transportable transportbeholdere til tørt flydende nitrogen. Det vil derefter blive opbevaret i nitrogendampbeholdere indtil behandling.
• Forberedelsen af ​​IMP vil blive udført som beskrevet i behandlingsmanualen. IMP vil blive optøet og klargjort til injektion umiddelbart før behandling.
• Et 3D-kort over venstre ventrikel vil blive oprettet ved hjælp af NOGA XP®-systemet (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA). Leveringen af ​​IMP (100 millioner ASC'er) til myokardiet vil blive udført ved 10-15 injektioner på 0,2 cc, som beskrevet i behandlingsmanualen.
• Overvågningen efter celleterapi vil omfatte klinisk og laboratoriesikkerhedsopfølgning med overvågning af hjerteenzymer, hæmodynamisk og rytmestabilitet. Den kliniske opfølgning vil blive opnået på foruddefinerede tidspunkter. Tilstedeværelsen af ​​allogene HLA-antistoffer vil blive overvåget tre og seks måneder efter behandlingen. Slutpunkter vil blive overvåget kontinuerligt og rapporteret som forekommende i løbet af den 12 måneders opfølgningsperiode.

Primære og sekundære endepunkter

Det primære endepunkt er ændring i venstre ventrikel end-systolisk volumen (LVESV) ved 6 måneders opfølgning målt ved ekkokardiografi.

De sekundære endepunkter er sikkerhedsevalueret ved udvikling af allogene antistoffer og laboratoriesikkerhedsmålinger 1, 3 og 6 måneder efter behandling og ændringer i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), end-diastolisk volumen og myokardiemasse ved 6 måneders opfølgning.

Yderligere sekundære endepunkter er ændringer i NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6 min gangtest, yderligere ekkokardiografiske mål (Global strain %) og NT-pro-BNP.

Sikkerheden af ​​allogene CSCC_ASC'er med hensyn til forekomst og sværhedsgrad af alvorlige bivirkninger og formodede ikke-relaterede alvorlige bivirkninger vil blive evalueret efter 12 måneders opfølgning.

Resultatmål for sikkerhed Sikkerhedseffektmål vil blive indsamlet, rapporteret til myndighederne og overvåget i henhold til lovgivningen i hele undersøgelsesperioden.

Bivirkninger (AE) er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse hos et forsøgsperson, der blev behandlet med et forsøgsprodukt, og har ikke nødvendigvis en årsagssammenhæng med behandlingen. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, uanset om det er relateret til forsøgsproduktet eller ej.

Alvorlig bivirkning (SAE) defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse, der:

1. resulterer i døden
2. er livstruende
3. kræver døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
4. resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
5. er en medfødt anomali/fødselsdefekt
6. er medicinsk vigtigt

Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) er defineret som en SAE, der forekommer hos en forsøgsperson i et interventionsstudie, der vurderes som både kausalt relateret til det mistænkte produkt under klinisk undersøgelse og uventet ifølge Investigator's Brochure (IB).

Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil blive etableret for at evaluere sikkerheden ved behandlingen. DSMB vil rapportere direkte til direktøren for Project Management Board, som vil tage de nødvendige skridt i forhold til DSMB's anbefalinger.

Studiemedicin Det forsøgscelleprodukt, CSCC_ASC, vil blive produceret i en godkendt GMP-facilitet i Kardiologisk Stamcellecenter på Rigshospitalet Universitetshospital, København, Danmark.

Produktionen af ​​de allogene CSCC_ASC'er vil følge beskrivelsen i et godkendt dossier om undersøgelsesmedicin. Celleproduktet vil komme fra raske donorer.

Produktionsenheden mærker forsøgslægemidlet (IMP) i overensstemmelse med lovgivningen og opbevarer randomiseringskoden indtil afslutningen af ​​det kliniske forsøg. De endelige celleprodukter vil blive opbevaret i nitrogendampbeholdere indtil klinisk brug.

Allogene MSC'er og ASC'er er blevet administreret til mere end 600 patienter med hjertesygdom. I de udførte kliniske forsøg har der ikke været nogen alvorlig bivirkning på grund af behandlingen. Nogle få patienter har udviklet forbigående donorspecifikke HLA-antistoffer i serum inden for de første måneder efter behandlingen. Ingen af ​​patienterne havde dog symptomer relateret til tilstedeværelsen af ​​antistoffer. Forbigående feber blev registreret hos nogle få patienter, men det kunne lige så godt skyldes behandlingsforløbet eller sygdommen til behandling.

Baseret på den akkumulerede evidens for sikkerhed og effekt med klinisk brug af allogene MSC'er og ASC'er i gennemførte kliniske forsøg og sikkerhedsdata fra CSCC_ASC fase I forsøget og de to igangværende fase II forsøg konkluderes det, at det er sikkert at udføre en pilot CSCC_ASC forsøg med patienter med NIDCM og HF.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografidataene vil blive optaget med foruddefinerede intervaller i henhold til anbefalingerne fra American Society of Echocardiography (ASE) og European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). For hver patient vil mindst fem end-ekspiratoriske fulde hjertecyklusser blive optaget for hver protokol specificeret visning. Alle erhvervede billeder vil blive afidentificeret og overført til uafhængigt billeddiagnostisk core-lab (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Optagelserne vil blive analyseret i slutningen af ​​undersøgelsen af ​​en uafhængig ekkokardiograf, som vil blive blindet for patientens behandlingsstatus og tidspunktet for optagelserne. Alle målinger vil blive udført i henhold til ASE/EACVI anbefalinger. Alle ekkokardiografiske målinger beregnes som gennemsnit over 5 hjertecyklusser. Venstre ventrikulær endesystolisk dimension (LVESD) og endediastolisk dimension (LVEDD) vil blive målt i den parasternale langaksevisning. Venstre ventrikel end-systolisk volumen (LVESV), venstre ventrikulær end-diastolisk volumen (LVEDV) og LVEF vil blive estimeret ved hjælp af Simpsons biplane metode. Peak longitudinelle belastninger vil blive beregnet automatisk for at generere regionale data fra hver af de 17 segmenter og derefter gennemsnittet for at beregne global longitudinelle strain.