Terapia con cellule staminali nelle cardiomiopatie dilatative non ischemiche non curabili II: uno studio pilota

Progettazione dello studio

L'obiettivo principale dello studio è indagare sulla sicurezza e sulla capacità rigenerativa dell'iniezione intramiocardica diretta di 100 milioni di CSCC_ASC allogenici in pazienti NIDCM con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (≤ 40%) e insufficienza cardiaca.

Si tratta di uno studio di prova che ha arruolato un totale di 30 pazienti NIDCM con insufficienza cardiaca che saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 2: 1 alla terapia cellulare CSCC_ASC (gruppo di cellule staminali) o a nessuna terapia cellulare (gruppo di controllo). Il periodo di trattamento è stimato in 6 mesi (endpoint di efficacia) con un periodo di follow-up di 12 mesi per gli endpoint di sicurezza.

Trattamento e follow-up del paziente

• La cella IMP verrà consegnata da un servizio di corriere da REGIONH a UKCL utilizzando contenitori di spedizione portatili di azoto liquido secco convalidati. Verrà quindi conservato in contenitori di vapori di azoto fino al trattamento.
• La preparazione dell'IMP verrà eseguita come descritto nel manuale di trattamento. L'IMP verrà scongelato e preparato per l'iniezione immediatamente prima del trattamento.
• Verrà creata una mappa 3D del ventricolo sinistro utilizzando il sistema NOGA XP® (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA). Il rilascio dell'IMP (100 milioni di ASC) nel miocardio sarà effettuato mediante 10-15 iniezioni di 0,2 cc, come descritto nel manuale di trattamento.
• La sorveglianza post terapia cellulare includerà il follow-up sulla sicurezza clinica e di laboratorio con monitoraggio degli enzimi cardiaci, emodinamica e stabilità del ritmo. Il follow-up clinico sarà ottenuto in punti temporali predefiniti. La presenza di anticorpi HLA allogenici sarà monitorata tre e sei mesi dopo il trattamento. Gli endpoint saranno monitorati continuamente e segnalati come verificatisi durante il periodo di follow-up di 12 mesi.

Endpoint primari e secondari

L'endpoint primario è la variazione del volume telesistolico del ventricolo sinistro (LVESV) a 6 mesi di follow-up misurata mediante ecocardiografia.

Gli endpoint secondari sono la sicurezza valutata mediante lo sviluppo di anticorpi allogenici e misurazioni di sicurezza di laboratorio 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento e le variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), del volume telediastolico e della massa miocardica a 6 mesi di follow-up.

Ulteriori endpoint secondari sono i cambiamenti nel NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6 min walking test, misure ecocardiografiche aggiuntive (ceppo globale%) e NT-pro-BNP.

La sicurezza dei CSCC_ASC allogenici rispetto all'incidenza e alla gravità di eventi avversi gravi e sospetti eventi avversi gravi non correlati sarà valutata a 12 mesi di follow-up.

Misure di esito per la sicurezza Gli endpoint di sicurezza saranno raccolti, segnalati alle autorità e monitorati secondo la legislazione durante l'intero periodo di studio.

L'evento avverso (AE) è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole in un soggetto che è stato trattato con un prodotto sperimentale e non ha necessariamente una relazione causale con il trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale, correlato o meno al prodotto sperimentale.

L'evento avverso grave (SAE) è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole che:

1. provoca la morte
2. è in pericolo di vita
3. richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
4. provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
5. è un'anomalia congenita/difetto alla nascita
6. è clinicamente importante

Le reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) sono definite come un SAE che si verifica in un soggetto in uno studio interventistico che è valutato sia come causalmente correlato al prodotto sospetto oggetto di indagine clinica che inaspettato secondo la brochure dell'investigatore (IB).

Verrà istituito un comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) indipendente per valutare la sicurezza del trattamento. Il DSMB riferirà direttamente al direttore del Project Management Board, che intraprenderà le azioni necessarie in base alle raccomandazioni del DSMB.

Farmaco in studio Il prodotto cellulare sperimentale, CSCC_ASC, sarà prodotto in una struttura GMP approvata presso il Cardiology Stem Cell Center presso il Rigshospitalet University Hospital, Copenhagen, Danimarca.

La produzione delle CSCC_ASC allogeniche seguirà la descrizione in un dossier di prodotto medicinale sperimentale approvato. Il prodotto cellulare proverrà da donatori sani.

L'unità di produzione etichetterà il medicinale sperimentale (IMP) in conformità con la legislazione e conserverà il codice di randomizzazione fino al completamento della sperimentazione clinica. I prodotti cellulari finali saranno conservati in contenitori di vapori di azoto fino all'uso clinico.

MSC e ASC allogeniche sono state somministrate a più di 600 pazienti con malattie cardiache. Negli studi clinici condotti non si è verificato alcun evento avverso grave dovuto al trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato anticorpi HLA specifici del donatore transitori nel siero entro i primi mesi dopo il trattamento. Tuttavia, nessuno dei pazienti presentava sintomi correlati alla presenza di anticorpi. La febbre transitoria è stata registrata in alcuni pazienti, ma potrebbe anche essere dovuta alla procedura di trattamento o alla malattia da trattare.

Sulla base delle prove di sicurezza ed efficacia accumulate con l'uso clinico di MSC e ASC allogeniche negli studi clinici condotti e dei dati sulla sicurezza dello studio di fase I CSCC_ASC e dei due studi di fase II in corso, si conclude che è sicuro condurre un CSCC_ASC pilota trial in pazienti con NIDCM e scompenso cardiaco.

Ecocardiografia

I dati dell'ecocardiografia verranno registrati a intervalli predefiniti secondo le raccomandazioni dell'American Society of Echocardiography (ASE) e dell'European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). Per ogni paziente verranno registrati almeno cinque cicli cardiaci completi di fine espirazione per ogni visualizzazione specificata dal protocollo. Tutte le immagini acquisite saranno de-identificate e trasferite al core-lab di imaging indipendente (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Le registrazioni saranno analizzate alla fine dello studio da un ecocardiografo indipendente che sarà cieco allo stato del trattamento del paziente e ai tempi delle registrazioni. Tutte le misurazioni saranno eseguite secondo le raccomandazioni ASE/EACVI. Tutte le misurazioni ecocardiografiche saranno mediate su 5 cicli cardiaci. La dimensione telesistolica del ventricolo sinistro (LVESD) e la dimensione telediastolica (LVEDD) saranno misurate nella vista dell'asse lungo parasternale. Il volume telesistolico del ventricolo sinistro (LVESV), il volume telediastolico del ventricolo sinistro (LVEDV) e la LVEF saranno stimati utilizzando il metodo biplanare di Simpson. Le deformazioni longitudinali di picco verranno calcolate automaticamente per generare dati regionali da ciascuno dei 17 segmenti e quindi mediate per calcolare la deformazione longitudinale globale.