Terapia com células-tronco em cardiomiopatias dilatadas não isquêmicas e não tratáveis ​​II: um estudo piloto

Design de estudo

O objetivo principal do estudo é investigar a segurança e a capacidade regenerativa da injeção intramiocárdica direta de 100 milhões de CSCC_ASCs alogênicos em pacientes com NIDCM com FE ventricular esquerda reduzida (≤ 40%) e insuficiência cardíaca.

É um estudo de prova de conceito que inclui um total de 30 pacientes NIDCM com insuficiência cardíaca que serão alocados aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para terapia celular CSCC_ASC (grupo de células-tronco) ou nenhuma terapia celular (grupo de controle). O período de tratamento é estimado em 6 meses (ponto final de eficácia) com um período de acompanhamento de 12 meses para pontos finais de segurança.

Tratamento e acompanhamento do paciente

• A célula IMP será entregue por um serviço de correio da REGIONH para UKCL usando contêineres portáteis de transporte de nitrogênio líquido seco validados. Em seguida, será armazenado em recipientes de vapor de nitrogênio até o tratamento.
• A confecção do ME será realizada conforme descrito no manual de tratamento. O IMP será descongelado e preparado para injeção imediatamente antes do tratamento.
• Um mapa 3-D do ventrículo esquerdo será criado usando o sistema NOGA XP® (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, EUA). A entrega do IMP (100 milhões de ASCs) no miocárdio será realizada por 10-15 injeções de 0,2 cc, conforme descrito no manual de tratamento.
• A vigilância pós terapia celular incluirá acompanhamento clínico e laboratorial de segurança com monitoramento de enzimas cardíacas, hemodinâmica e estabilidade do ritmo. O acompanhamento clínico será obtido em momentos pré-definidos. A presença de anticorpos HLA alogênicos será monitorada três e seis meses após o tratamento. Os pontos finais serão monitorados continuamente e relatados como ocorrendo durante o período de acompanhamento de 12 meses.

Endpoints primários e secundários

O endpoint primário é a alteração no volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVESV) em 6 meses de acompanhamento medido por ecocardiografia.

Os endpoints secundários são a segurança avaliada pelo desenvolvimento de anticorpos alogênicos e medidas laboratoriais de segurança 1, 3 e 6 meses após o tratamento e alterações na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), volume diastólico final e massa miocárdica em 6 meses de acompanhamento.

Pontos finais secundários adicionais são alterações em NYHA, Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City, Questionário EQ-5D3L, teste de caminhada de 6 minutos, medidas ecocardiográficas adicionais (%) de tensão global e NT-pro-BNP.

A segurança de CSCC_ASCs alogênicos com relação à incidência e gravidade de eventos adversos graves e suspeita de eventos adversos graves não relacionados será avaliada em 12 meses de acompanhamento.

Medidas de resultado para segurança Os parâmetros de segurança serão coletados, relatados às autoridades e monitorados de acordo com a legislação durante todo o período do estudo.

Evento adverso (EA) é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um sujeito que foi tratado com um produto experimental e não necessariamente tem uma relação causal com o tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional, relacionado ou não ao produto sob investigação.

Evento adverso grave (EAG) é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável que:

1. resulta em morte
2. é uma ameaça à vida
3. requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente
4. resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
5. é uma anomalia congênita/defeito de nascimento
6. é clinicamente importante

Suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSAR) é definida como um EAG que ocorre em um sujeito em um estudo de intervenção que é avaliado como causalmente relacionado ao produto suspeito sob investigação clínica e inesperado de acordo com o Folheto do Investigador (IB).

Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente será estabelecido para avaliar a segurança do tratamento. O DSMB se reportará diretamente ao diretor do Conselho de Gerenciamento do Projeto, que tomará as medidas necessárias de acordo com as recomendações do DSMB.

Medicação do estudo O produto celular experimental, CSCC_ASC, será produzido em uma instalação GMP aprovada no Cardiology Stem Cell Center no Rigshospitalet University Hospital, Copenhague, Dinamarca.

A produção de CSCC_ASCs alogênicos seguirá a descrição em um Dossiê de Medicamento Experimental aprovado. O produto celular virá de doadores saudáveis.

A unidade de produção rotulará o medicamento experimental (PIM) de acordo com a legislação e manterá o código de randomização até a finalização do ensaio clínico. Os produtos celulares finais serão armazenados em recipientes de vapor de nitrogênio até o uso clínico.

MSCs e ASCs alogênicos foram administrados a mais de 600 pacientes com doenças cardíacas. Nos ensaios clínicos realizados não houve nenhum evento adverso grave devido ao tratamento. Alguns pacientes desenvolveram anticorpos HLA específicos do doador transitórios no soro nos primeiros meses após o tratamento. No entanto, nenhum dos pacientes apresentou sintomas relacionados à presença de anticorpos. Febre transitória foi registrada em alguns pacientes, mas também pode ser devido ao procedimento de tratamento ou à doença para tratamento.

Com base nas evidências acumuladas de segurança e eficácia com o uso clínico de MSCs e ASCs alogênicos em ensaios clínicos conduzidos e nos dados de segurança do estudo CSCC_ASC fase I e dos dois estudos fase II em andamento, conclui-se que é seguro conduzir um piloto CSCC_ASC em pacientes com NIDCM e IC.

Ecocardiografia

Os dados ecocardiográficos serão registrados em intervalos pré-definidos de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE) e da European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). Para cada paciente, pelo menos cinco ciclos cardíacos expiratórios completos serão registrados para cada visualização especificada pelo protocolo. Todas as imagens adquiridas serão desidentificadas e transferidas para um laboratório de imagem independente (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). As gravações serão analisadas no final do estudo por um ecocardiografista independente que não terá conhecimento do estado de tratamento do paciente e do tempo das gravações. Todas as medições serão realizadas de acordo com as recomendações da ASE/EACVI. Todas as medições ecocardiográficas serão calculadas ao longo de 5 ciclos cardíacos. A dimensão sistólica final do ventrículo esquerdo (LVESD) e a dimensão diastólica final (LVEDD) serão medidas na visão paraesternal de eixo longo. O volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVESV), o volume diastólico final do ventrículo esquerdo (LVEDV) e a FEVE serão estimados usando o método biplano de Simpson. As deformações longitudinais de pico serão calculadas automaticamente para gerar dados regionais de cada um dos 17 segmentos e, em seguida, calculadas a média para calcular a deformação longitudinal global.