Stamceltherapie bij niet-ischemische niet-behandelbare gedilateerde cardiomyopathieën II: een pilootstudie

Studie ontwerp

Het primaire doel van de studie is het onderzoeken van de veiligheid en het regeneratieve vermogen van directe intra-myocardiale injectie van 100 miljoen allogene CSCC_ASC's bij NIDCM-patiënten met verminderde linker ventrikel EF (≤ 40%) en hartfalen.

Het is een proof of concept-studie waarbij in totaal 30 NIDCM-patiënten met hartfalen worden ingeschreven die willekeurig in een verhouding van 2:1 worden toegewezen aan CSCC_ASC-celtherapie (stamcelgroep) of geen celtherapie (controlegroep). De behandelingsperiode wordt geschat op 6 maanden (werkzaamheidseindpunt) met een follow-upperiode van 12 maanden voor veiligheidseindpunten.

Behandeling en opvolging van de patiënt

• De cel-IMP wordt geleverd door een koeriersdienst van REGIONH naar UKCL met behulp van gevalideerde draagbare transportcontainers voor droge vloeibare stikstof. Daarna wordt het tot de behandeling in stikstofdampcontainers bewaard.
• De voorbereiding van het IMP zal worden uitgevoerd zoals beschreven in het behandelhandboek. Het IMP wordt vlak voor de behandeling ontdooid en klaargemaakt voor injectie.
• Er zal een 3D-kaart van het linkerventrikel worden gemaakt met behulp van het NOGA XP®-systeem (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, VS). De afgifte van de IMP (100 miljoen ASC's) in het myocardium zal worden uitgevoerd door middel van 10-15 injecties van 0,2 cc, zoals beschreven in de behandelhandleiding.
• De surveillance na celtherapie omvat klinische en laboratoriumveiligheidsopvolging met monitoring van cardiale enzymen, hemodynamische en ritmestabiliteit. De klinische follow-up vindt plaats op vooraf bepaalde tijdstippen. De aanwezigheid van allogene HLA-antilichamen zal drie en zes maanden na de behandeling worden gecontroleerd. Eindpunten zullen continu worden gecontroleerd en gerapporteerd als optredend gedurende de follow-upperiode van 12 maanden.

Primaire en secundaire eindpunten

Het primaire eindpunt is verandering in het eindsystolisch volume van de linkerventrikel (LVESV) na 6 maanden follow-up, gemeten door middel van echocardiografie.

De secundaire eindpunten zijn veiligheid geëvalueerd door ontwikkeling van allogene antilichamen en laboratoriumveiligheidsmetingen 1, 3 en 6 maanden na behandeling en veranderingen in linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF), einddiastolisch volume en myocardmassa na 6 maanden follow-up.

Bijkomende secundaire eindpunten zijn veranderingen in NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6 min looptest, aanvullende echocardiografische metingen (Global strain %) en NT-pro-BNP.

De veiligheid van allogene CSCC_ASC's met betrekking tot incidentie en ernst van ernstige ongewenste voorvallen en vermoedelijke niet-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen zal na 12 maanden follow-up worden geëvalueerd.

Uitkomstmaten veiligheid Gedurende de gehele onderzoeksperiode zullen veiligheidseindpunten worden verzameld, aan de autoriteiten worden gerapporteerd en conform de wetgeving worden gemonitord.

Bijwerking (AE) wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een proefpersoon die werd behandeld met een onderzoeksproduct, en heeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met de behandeling. Een AE kan dus elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksproduct.

Ernstig ongewenst voorval (SAE) wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat:

1. resulteert in de dood
2. is levensgevaarlijk
3. ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist
4. resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
5. is een aangeboren afwijking/geboorteafwijking
6. medisch belangrijk is

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR) wordt gedefinieerd als een SAE die optreedt bij een proefpersoon in een interventionele studie die wordt beoordeeld als zowel causaal gerelateerd aan het verdachte product in klinisch onderzoek als onverwacht volgens de Investigator's Brochure (IB).

Er zal een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) worden opgericht om de veiligheid van de behandeling te evalueren. De DSMB zal rechtstreeks rapporteren aan de directeur van de Project Management Board, die de nodige actie zal ondernemen op basis van de aanbevelingen van de DSMB.

Studiemedicatie Het onderzoekscelproduct, CSCC_ASC, zal worden geproduceerd in een goedgekeurde GMP-faciliteit in Cardiology Stem Cell Center in het Rigshospitalet University Hospital, Kopenhagen, Denemarken.

De productie van de allogene CSCC_ASC's volgt de beschrijving in een goedgekeurd Investigational Medicinal Product Dossier. Het celproduct zal afkomstig zijn van gezonde donoren.

De productie-eenheid labelt het geneesmiddel voor onderzoek (IMP) in overeenstemming met de wetgeving en bewaart de randomisatiecode tot de afronding van de klinische proef. De uiteindelijke celproducten worden tot klinisch gebruik in stikstofdampcontainers bewaard.

Allogene MSC's en ASC's zijn toegediend aan meer dan 600 patiënten met hartaandoeningen. In de uitgevoerde klinische onderzoeken zijn er geen ernstige bijwerkingen als gevolg van de behandeling. Enkele patiënten hebben in de eerste maanden na de behandeling voorbijgaande donorspecifieke HLA-antistoffen in het serum ontwikkeld. Geen van de patiënten had echter symptomen die verband hielden met de aanwezigheid van antilichamen. Bij enkele patiënten werd voorbijgaande koorts geregistreerd, maar dit kan net zo goed te wijten zijn aan de behandelingsprocedure of de ziekte die moet worden behandeld.

Op basis van het verzamelde veiligheids- en werkzaamheidsbewijs met klinisch gebruik van allogene MSC's en ASC's in uitgevoerde klinische studies en de veiligheidsgegevens van de CSCC_ASC fase I-studie en de twee lopende fase II-studies, wordt geconcludeerd dat het veilig is om een ​​pilot CSCC_ASC uit te voeren trial bij patiënten met NIDCM en HF.

Echocardiografie

De echocardiografische gegevens worden vastgelegd met vooraf gedefinieerde intervallen volgens de aanbevelingen van de American Society of Echocardiography (ASE) en de European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). Voor elke patiënt zullen ten minste vijf eind-expiratoire volledige hartcycli worden geregistreerd voor elke in het protocol gespecificeerde weergave. Alle verworven beelden zullen worden geanonimiseerd en overgebracht naar een onafhankelijk kernlaboratorium voor beeldvorming (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). De opnames worden aan het einde van het onderzoek geanalyseerd door een onafhankelijke echocardiograaf die blind is voor de behandelingsstatus van de patiënt en de timing van de opnames. Alle metingen worden uitgevoerd volgens de ASE/EACVI-aanbevelingen. Alle echocardiografische metingen worden gemiddeld over 5 hartcycli. Linker ventriculaire eind-systolische dimensie (LVESD) en eind-diastolische dimensie (LVEDD) zullen worden gemeten in de parasternale lange-asweergave. Linker ventrikel eind-systolisch volume (LVESV), linker ventrikel eind-diastolisch volume (LVEDV) en LVEF worden geschat met behulp van de Simpson's biplane methode. Piek longitudinale spanningen worden automatisch berekend om regionale gegevens van elk van de 17 segmenten te genereren en vervolgens gemiddeld om de globale longitudinale spanning te berekenen.