Терапия стволовыми клетками при неишемических неизлечимых дилатационных кардиомиопатиях II: пилотное исследование

Дизайн исследования

Основная цель исследования — изучить безопасность и регенеративную способность прямой интрамиокардиальной инъекции 100 миллионов аллогенных CSCC_ASC у пациентов с NIDCM со сниженной ФВ левого желудочка (≤ 40%) и сердечной недостаточностью.

Это доказательство концепции исследования, в котором приняли участие в общей сложности 30 пациентов с NIDCM с сердечной недостаточностью, которые будут случайным образом распределены в соотношении 2: 1 либо для клеточной терапии CSCC_ASC (группа стволовых клеток), либо без клеточной терапии (контрольная группа). Период лечения оценивается в 6 месяцев (конечная точка эффективности) с 12-месячным периодом последующего наблюдения для конечных точек безопасности.

Лечение пациента и последующее наблюдение

• Ячейка IMP будет доставлена ​​курьерской службой из REGIONH в UKCL с использованием проверенных переносных транспортных контейнеров с сухим жидким азотом. Затем он будет храниться в контейнерах с парами азота до обработки.
• Подготовка ИМП будет выполняться, как описано в руководстве по лечению. ИМП размораживают и готовят для инъекции непосредственно перед обработкой.
• Трехмерная карта левого желудочка будет создана с использованием системы NOGA XP® (система биологической доставки, Cordis, Johnson & Johnson, США). Введение ИМФ (100 млн АСК) в миокард будет осуществляться путем 10-15 инъекций по 0,2 мл, как описано в инструкции по лечению.
• Наблюдение после клеточной терапии будет включать клиническое и лабораторное наблюдение за безопасностью с мониторингом сердечных ферментов, гемодинамики и стабильности ритма. Клиническое наблюдение будет получено в заранее определенные моменты времени. Наличие аллогенных антител к HLA будет контролироваться через три и шесть месяцев после лечения. Конечные точки будут отслеживаться непрерывно, и о них будет сообщено в течение 12-месячного периода наблюдения.

Первичные и вторичные конечные точки

Первичной конечной точкой является изменение конечно-систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) через 6 месяцев наблюдения, измеренное с помощью эхокардиографии.

Вторичными конечными точками являются безопасность, оцениваемая по выработке аллогенных антител и лабораторным показателям безопасности через 1, 3 и 6 месяцев после лечения, а также изменения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), конечно-диастолического объема и массы миокарда через 6 месяцев наблюдения.

Дополнительными вторичными конечными точками являются изменения в NYHA, анкете кардиомиопатии Канзас-Сити, анкете EQ-5D3L, тесте 6-минутной ходьбы, дополнительных эхокардиографических показателях (общая нагрузка %) и NT-pro-BNP.

Безопасность аллогенных CSCC_ASC в отношении частоты и тяжести серьезных нежелательных явлений и предполагаемых несвязанных серьезных нежелательных явлений будет оцениваться через 12 месяцев наблюдения.

Итоговые показатели безопасности Конечные точки безопасности будут собираться, сообщаться властям и контролироваться в соответствии с законодательством в течение всего периода исследования.

Побочное явление (НЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта, который лечился исследуемым продуктом, и не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Следовательно, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком, симптомом или заболеванием, связанным или не связанным с исследуемым продуктом.

Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, которое:

1. приводит к смерти
2. опасно для жизни
3. требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации
4. приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности
5. является врожденной аномалией/врожденным дефектом
6. важен с медицинской точки зрения

Подозрение на непредвиденные серьезные нежелательные реакции (SUSAR) определяется как СНЯ, возникающее у субъекта в интервенционном исследовании, которое оценивается как причинно связанное с подозрительным продуктом, находящимся в клиническом исследовании, и как неожиданное согласно Брошюре исследователя (IB).

Будет создан независимый совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) для оценки безопасности лечения. DSMB будет отчитываться непосредственно перед директором Совета по управлению проектом, который примет необходимые меры в соответствии с рекомендациями DSMB.

Исследуемый препарат Исследуемый клеточный продукт, CSCC_ASC, будет производиться на сертифицированном GMP предприятии в Кардиологическом центре стволовых клеток при Университетской больнице Ригшоспиталет, Копенгаген, Дания.

Производство аллогенных CSCC_ASC будет соответствовать описанию в утвержденном досье исследуемого лекарственного средства. Клеточный продукт будет поступать от здоровых доноров.

Производственная единица маркирует исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) в соответствии с законодательством и сохраняет код рандомизации до завершения клинического исследования. Конечные клеточные продукты будут храниться в контейнерах с парами азота до клинического использования.

Аллогенные МСК и АСК были введены более чем 600 пациентам с заболеваниями сердца. В ходе проведенных клинических исследований не было отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. У нескольких пациентов в течение первых месяцев после лечения в сыворотке крови вырабатывались транзиторные донорские специфические HLA-антитела. Однако ни у одного из пациентов не было никаких симптомов, связанных с наличием антител. Транзиторная лихорадка была зарегистрирована у нескольких пациентов, но это также могло быть связано с процедурой лечения или заболеванием для лечения.

На основании накопленных доказательств безопасности и эффективности при клиническом использовании аллогенных МСК и АСК в проведенных клинических испытаниях, а также данных по безопасности из исследования фазы I CSCC_ASC и двух текущих испытаний фазы II делается вывод о безопасности проведения пилотного исследования CSCC_ASC. исследование у пациентов с NIDCM и HF.

эхокардиография

Данные эхокардиографии будут записываться с заранее заданными интервалами в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (ASE) и Европейской ассоциации визуализации сердечно-сосудистых заболеваний (EACVI). Для каждого пациента будет записано не менее пяти полных сердечных циклов в конце выдоха для каждого вида, указанного в протоколе. Все полученные изображения будут деидентифицированы и переданы в независимую основную лабораторию визуализации (основная лаборатория клинических биомаркеров и фенотипирования Стэнфордского института сердечно-сосудистых заболеваний). Записи будут проанализированы в конце исследования независимым эхокардиографом, который не будет знать о статусе лечения пациента и времени записи. Все измерения будут выполняться в соответствии с рекомендациями ASE/EACVI. Все эхокардиографические измерения будут усреднены за 5 сердечных циклов. Конечно-систолический размер левого желудочка (LVESD) и конечно-диастолический размер (LVEDD) будут измеряться в парастернальной проекции по длинной оси. Конечно-систолический объем левого желудочка (КСОЛЖ), конечно-диастолический объем левого желудочка (КДОЛЖ) и ФВ ЛЖ будут оцениваться с использованием биплоскостного метода Симпсона. Пиковые продольные деформации будут вычисляться автоматически для получения региональных данных по каждому из 17 сегментов, а затем усредняться для расчета глобальной продольной деформации.