Stamcelleterapi ved ikke-iskemiske ikke-behandlebare dilaterte kardiomyopatier II: en pilotstudie

Studere design

Hovedmålet med studien er å undersøke sikkerhet og regenerativ kapasitet ved direkte intramyokardial injeksjon av 100 millioner allogene CSCC_ASCs hos NIDCM-pasienter med redusert venstre ventrikkel EF (≤ 40%) og hjertesvikt.

Det er en proof of concept-studie som registrerer totalt 30 NIDCM-pasienter med hjertesvikt som vil bli tilfeldig allokert i et 2:1-forhold til enten CSCC_ASC-celleterapi (Stem Cell Group) eller ingen celleterapi (Control Group). Behandlingsperioden er beregnet til å være 6 måneder (effektendepunkt) med en 12-måneders oppfølgingsperiode for sikkerhetsendepunkter.

Pasientbehandling og oppfølging

• Celle-IMP vil bli levert av en budtjeneste til fra REGIONH til UKCL ved bruk av validerte bærbare transportbeholdere for tørr flytende nitrogen. Den vil deretter lagres i nitrogendampbeholdere frem til behandling.
• Forberedelsen av IMP vil bli utført som beskrevet i behandlingsmanualen. IMP vil bli tint og klargjort for injeksjon rett før behandling.
• Et 3-D kart over venstre ventrikkel vil bli laget ved å bruke NOGA XP®-systemet (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA). Leveringen av IMP (100 millioner ASC) inn i myokardiet vil bli utført ved 10-15 injeksjoner på 0,2 cc, som beskrevet i behandlingsmanualen.
• Overvåkingen etter celleterapi vil omfatte klinisk og laboratoriesikkerhetsoppfølging med overvåking av hjerteenzymer, hemodynamisk og rytmestabilitet. Den kliniske oppfølgingen vil bli innhentet på forhåndsdefinerte tidspunkter. Tilstedeværelsen av allogene HLA-antistoffer vil bli overvåket tre og seks måneder etter behandling. Sluttpunkter vil bli overvåket kontinuerlig og rapportert som forekommende gjennom hele oppfølgingsperioden på 12 måneder.

Primære og sekundære endepunkter

Det primære endepunktet er endring i venstre ventrikkel endesystolisk volum (LVESV) ved 6 måneders oppfølging målt ved ekkokardiografi.

De sekundære endepunktene er sikkerhetsevaluert ved utvikling av allogene antistoffer og laboratoriesikkerhetsmålinger 1, 3 og 6 måneder etter behandling og endringer i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), endediastolisk volum og myokardmasse ved 6 måneders oppfølging.

Ytterligere sekundære endepunkter er endringer i NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6 min gangtest, ytterligere ekkokardiografiske mål (Global strain %) og NT-pro-BNP.

Sikkerheten til allogene CSCC_ASCs med hensyn til forekomst og alvorlighetsgrad av alvorlige bivirkninger og mistenkte ikke-relaterte alvorlige bivirkninger vil bli evaluert ved 12 måneders oppfølging.

Resultatmål for sikkerhet Sikkerhetsendepunkter vil bli samlet inn, rapportert til myndighetene og overvåket i henhold til lovverket under hele studieperioden.

Bivirkninger (AE) er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse hos en person som ble behandlet med et undersøkelsesprodukt, og har ikke nødvendigvis en årsakssammenheng med behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn, symptom eller sykdom, enten det er relatert til undersøkelsesproduktet eller ikke.

Alvorlig bivirkning (SAE) er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse som:

1. resulterer i døden
2. er livsfarlig
3. krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
4. resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
5. er en medfødt anomali/fødselsdefekt
6. er medisinsk viktig

Mistenkte uventede alvorlige bivirkningsreaksjoner (SUSAR) er definert som en SAE som oppstår hos et forsøksperson i en intervensjonsstudie som vurderes som både årsaksrelatert til det mistenkte produktet under klinisk undersøkelse og uventet i henhold til Investigator's Brochure (IB).

Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil bli etablert for å evaluere sikkerheten ved behandlingen. DSMB vil rapportere direkte til direktøren for prosjektledelsen, som vil ta de nødvendige tiltakene i henhold til DSMBs anbefalinger.

Studiemedisin Det undersøkelsescelleproduktet, CSCC_ASC, vil bli produsert i et godkjent GMP-anlegg i Cardiology Stem Cell Center ved Rigshospitalet Universitetssykehus, København, Danmark.

Produksjonen av de allogene CSCC_ASCene vil følge beskrivelsen i et godkjent dossier om undersøkelsesmedisin. Celleproduktet vil komme fra friske givere.

Produksjonsenheten vil merke forsøksmedisinen (IMP) i henhold til lovverket og beholde randomiseringskoden frem til den kliniske utprøvingen er avsluttet. De endelige celleproduktene vil bli lagret i nitrogendampbeholdere frem til klinisk bruk.

Allogene MSC-er og ASC-er har blitt administrert til mer enn 600 pasienter med hjertesykdom. I de utførte kliniske studiene har det ikke vært noen alvorlig bivirkning på grunn av behandlingen. Noen få pasienter har utviklet forbigående donorspesifikke HLA-antistoffer i serum i løpet av de første månedene etter behandling. Ingen av pasientene hadde imidlertid noen symptomer relatert til tilstedeværelsen av antistoffer. Det ble registrert forbigående feber hos noen få pasienter, men det kan like gjerne skyldes behandlingsprosedyren eller sykdommen til behandling.

Basert på akkumulert bevis for sikkerhet og effekt med klinisk bruk av allogene MSC og ASC i utførte kliniske studier og sikkerhetsdata fra CSCC_ASC fase I studien og de to pågående fase II studiene, konkluderes det med at det er trygt å gjennomføre en pilot CSCC_ASC forsøk på pasienter med NIDCM og HF.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografidataene vil bli registrert med forhåndsdefinerte intervaller i henhold til anbefalinger fra American Society of Echocardiography (ASE) og European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI). For hver pasient vil minst fem sluttekspiratoriske fulle hjertesykluser bli registrert for hver protokollspesifisert visning. Alle ervervede bilder vil bli avidentifisert og overført til uavhengig kjernelaboratorium (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Opptakene vil bli analysert på slutten av studien av en uavhengig ekkokardiograf som vil bli blindet for pasientens behandlingsstatus og tidspunktet for opptakene. Alle målinger vil bli utført i henhold til ASE/EACVI anbefalinger. Alle ekkokardiografiske målinger beregnes i gjennomsnitt over 5 hjertesykluser. Venstre ventrikkel endesystolisk dimensjon (LVESD) og endediastolisk dimensjon (LVEDD) vil bli målt i den parasternale langaksevisningen. Venstre ventrikkel ende-systolisk volum (LVESV), venstre ventrikkel ende-diastolisk volum (LVEDV), og LVEF vil bli estimert ved hjelp av Simpsons biplan-metode. Topp longitudinelle tøyninger vil bli beregnet automatisk for å generere regionale data fra hvert av de 17 segmentene og deretter beregnes gjennomsnittet for å beregne global longitudinell tøyning.