Léčba kmenovými buňkami u neischemických neléčitelných dilatačních kardiomyopatií II: pilotní studie

Studovat design

Primárním cílem studie je prozkoumat bezpečnost a regenerační kapacitu přímé intra-myokardiální injekce 100 milionů alogenních CSCC_ASC u pacientů s NIDCM se sníženou EF levé komory (≤ 40 %) a srdečním selháním.

Jedná se o důkaz koncepční studie zahrnující celkem 30 pacientů s NIDCM se srdečním selháním, kteří budou náhodně rozděleni v poměru 2:1 buď na buněčnou terapii CSCC_ASC (skupina kmenových buněk), nebo na bezbuněčnou terapii (kontrolní skupina). Období léčby se odhaduje na 6 měsíců (konečný bod účinnosti) s 12měsíčním obdobím sledování z hlediska konečných ukazatelů bezpečnosti.

Léčba a sledování pacienta

• Buňka IMP bude doručena kurýrní službou z REGIONH do UKCL pomocí ověřených přenosných přepravních kontejnerů se suchým tekutým dusíkem. Poté bude až do ošetření skladován v nádobách s dusíkovými výpary.
• Příprava IMP bude provedena tak, jak je popsáno v návodu k léčbě. IMP se rozmrazí a připraví pro injekci bezprostředně před léčbou.
• Pomocí systému NOGA XP® (Biological Delivery System, Cordis, Johnson & Johnson, USA) bude vytvořena 3D mapa levé komory. Dodání IMP (100 milionů ASC) do myokardu bude provedeno 10-15 injekcemi 0,2 cm3, jak je popsáno v návodu k léčbě.
• Dohled po buněčné terapii bude zahrnovat klinické a laboratorní bezpečnostní sledování s monitorováním srdečních enzymů, hemodynamickou a rytmickou stabilitou. Klinické sledování bude zajištěno v předem definovaných časových bodech. Přítomnost alogenních HLA protilátek bude sledována tři a šest měsíců po léčbě. Koncové body budou průběžně monitorovány a hlášeny jako vyskytující se během 12měsíčního období sledování.

Primární a sekundární koncové body

Primárním cílovým parametrem je změna end-systolického objemu levé komory (LVESV) po 6 měsících sledování měřená echokardiografií.

Sekundárními cílovými parametry jsou bezpečnost hodnocená tvorbou alogenních protilátek a laboratorními měřeními bezpečnosti 1, 3 a 6 měsíců po léčbě a změny ejekční frakce levé komory (LVEF), enddiastolického objemu a hmoty myokardu po 6 měsících sledování.

Dalšími sekundárními cílovými body jsou změny v NYHA, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, EQ-5D3L Questionnaire, 6minutovém testu chůze, dalších echokardiografických měřeních (globální kmen v %) a NT-pro-BNP.

Bezpečnost alogenních CSCC_ASC s ohledem na výskyt a závažnost závažných nežádoucích příhod a podezření na nesouvisející závažné nežádoucí příhody bude hodnocena po 12 měsících sledování.

Výsledná opatření pro bezpečnost Bezpečnostní koncové body budou shromažďovány, hlášeny úřadům a monitorovány v souladu s legislativou po celou dobu studie.

Nežádoucí příhoda (AE) je definována jako jakákoliv neobvyklá lékařská událost u subjektu, který byl léčen zkoumaným produktem, a nemusí mít nutně kauzální vztah s léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc, ať už souvisí nebo nesouvisí s hodnoceným produktem.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je definována jako jakákoli nepříznivá zdravotní událost, která:

1. má za následek smrt
2. je životu nebezpečný
3. vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
4. vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti
5. je vrozená anomálie/vrozená vada
6. je lékařsky důležitá

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) je definováno jako SAE vyskytující se u subjektu v intervenční studii, která je hodnocena jako kauzálně související s podezřelým produktem pod klinickým testem a neočekávaná podle brožury pro zkoušejícího (IB).

K vyhodnocení bezpečnosti léčby bude zřízena nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). DSMB bude přímo podřízen řediteli projektového managementu, který na základě doporučení DSMB podnikne nezbytná opatření.

Studovaná medikace Testovaný buněčný produkt, CSCC_ASC, bude vyráběn ve schváleném zařízení GMP v kardiologickém centru kmenových buněk v univerzitní nemocnici Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko.

Výroba alogenních CSCC_ASC se bude řídit popisem ve schválené dokumentaci k výzkumnému léčivému přípravku. Buněčný produkt bude pocházet od zdravých dárců.

Výrobní jednotka označí hodnocený léčivý přípravek (IMP) v souladu s legislativou a ponechá si randomizační kód až do ukončení klinického hodnocení. Finální buněčné produkty budou až do klinického použití skladovány v nádobách s dusíkovými výpary.

Alogenní MSC a ASC byly podávány více než 600 pacientům se srdečním onemocněním. V provedených klinických studiích se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky v důsledku léčby. U několika pacientů se během prvních měsíců po léčbě vyvinuly v séru přechodné dárcovské specifické HLA-protilátky. Žádný z pacientů však neměl žádné příznaky související s přítomností protilátek. Přechodná horečka byla zaznamenána u několika pacientů, ale mohla být také způsobena léčebným postupem nebo léčeným onemocněním.

Na základě nashromážděných důkazů o bezpečnosti a účinnosti s klinickým použitím alogenních MSC a ASC v provedených klinických studiích a bezpečnostních údajů ze studie CSCC_ASC fáze I a dvou probíhajících studií fáze II se dospělo k závěru, že je bezpečné provést pilotní CSCC_ASC studie u pacientů s NIDCM a HF.

Echokardiografie

Echokardiografické údaje budou zaznamenávány v předem definovaných intervalech podle doporučení Americké společnosti pro echokardiografii (ASE) a Evropské asociace kardiovaskulárního zobrazování (EACVI). U každého pacienta bude zaznamenáno alespoň pět úplných srdečních cyklů na konci výdechu pro každý protokol specifikovaný pohled. Všechny získané snímky budou deidentifikovány a přeneseny do nezávislé zobrazovací základní laboratoře (Stanford Cardiovascular Institute Clinical Biomarker & Phenotyping Core Lab). Nahrávky budou na konci studie analyzovány nezávislým echokardiografem, který bude zaslepený ohledně stavu léčby pacienta a načasování záznamů. Všechna měření budou provedena podle doporučení ASE/EACVI. Všechna echokardiografická měření budou zprůměrována za 5 srdečních cyklů. Koncový systolický rozměr levé komory (LVESD) a koncový diastolický rozměr (LVEDD) budou měřeny v parasternálním pohledu na dlouhou osu. End-systolický objem levé komory (LVESV), enddiastolický objem levé komory (LVEDV) a LVEF budou odhadnuty pomocí Simpsonovy biplane metody. Špičkové podélné deformace budou vypočítány automaticky pro generování regionálních dat z každého ze 17 segmentů a poté zprůměrovány pro výpočet globálního podélného napětí.