全身性エリテマトーデスにおけるヒドロキシクロロキン

B 目的 B1 再燃に関連する HCQ 因子を低下させるが中止しない SLE 患者で評価する (疾患活動性の有意な増加、SLE の治療または入院の増強)。

B2 SLE 患者において、再燃に関連する HCQ 因子を中止したかどうかを判断する (疾患活動性の有意な増加、SLE による治療の増強または入院)。

B3 SLE患者におけるHCQの使用と網膜毒性との時間的関係、およびこれが人口統計学的および臨床的要因とどのように関連している可能性があるかを評価すること。

B4 HCQ 療法に対する SLE 患者の好みと、その好みが人口統計学的要因および臨床的要因とどのように関連しているかを評価する。

B5 SLE患者における抗マラリア薬の使用と他の形態の毒性との時間的関係、およびこれが人口統計学的および臨床的要因とどのように関連している可能性があるかを評価すること。

チームメンバーは、3,700 人を超える成人 SLE 患者 (90% HCQ 曝露) のコホートを前向きに追跡し、人口統計学的および臨床的要因に関するデータを収集および調整しました。 チーム メンバー (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) は、CAN-AIM CIHR が資金を提供する Drug Safety and Effectiveness Network チームの創設メンバーです。

メンバーには、研究パートナーとして患者と協力してきた歴史があります (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood)。 患者の研究パートナーやループス カナダなどの利害関係者との研究者の結びつきは、知識の翻訳を容易にします。

方法 C1 コホート: 研究者は、モントリオール、ケベック、ハリファックス、ウィニペグ、カルガリー、トロントの研究コホートに登録された成人 SLE 患者に関する既存のデータを使用します。

治験責任医師は、国内 (SLE CaNIOS における改善された結果のためのカナダ ネットワーク) および/または国際 (全身性ループス国際協力クリニック SLICC) 研究ネットワークのメンバーです。 CaNIOS と SLICC は、将来的に収集するための調和のとれたアプローチに何十年も取り組んできました。コホートは、診療所に来院したときに選択されていない患者を登録します。 C2.1 目的 1 のための患者選択: ベースラインおよびフォローアップ訪問時に、患者の HCQ 線量の記録が作成されます。 HCQ曝露研究者による最初の訪問から始めて、フォローアップ訪問で低用量またはHCQを中止したと記録された患者の数を決定します。 HCQ用量が低下したと特定された患者は、イベントまでの時間（生存）分析のためのサブコホートを形成します。 調査官は、史上初のHCQの低下のみを評価します。 分析では、時間ゼロ（より低いHCQ用量が記録された年次訪問）から患者を評価して、a）少なくとも4ポイントのSLEDAI-2Kの増加、および/またはb）SLEによる入院、および/またはc）のうち最も早い組み合わせの結果を評価します。 HCQの増加または新たな開始、またはコルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の増加として定義される増強されたSLE療法。 承認された最小限の臨床的に重要な SLEDAI-2K 変更に加えて、治験責任医師には薬剤の変更と SLE 関連の入院が含まれます。

目的 1 で研究された患者は、HCQ が完全に中止された場合、右打ち切りになります。これらは目的2の分析に入ります。それ以外の場合、患者は関心のある結果または研究の終了まで追跡されます。

C2.3 目的 2 分析の被験者選択も同様に実施されますが、時間ゼロは個人が HCQ を中止したときに開始されます。 目的 1 と 2 の分析は別々に実施。 HCQ の用量を下げたがその後中止した患者は、中止の時点まで目的 1 の分析に参加し、その後患者は目的 1 に対して適切に打ち切られます。 . 患者は、目的の 1 つまたは両方の分析に貢献し、目的 3 に貢献することができます。

C2.3 客観的 3 アウトカムの被験者選択は、HCQ 曝露の初回来院時から網膜毒性の文書化時まで、またはアウトカムのない患者の研究終了時まで、HCQ 曝露患者で評価された網膜毒性である。 CQ への暴露 (比較的まれな薬物暴露) も網膜毒性の危険因子ですが、基本的に CQ に暴露された患者は HCQ への暴露を以前に受けています。

C3 人口学的および臨床的要因 C3.1 評価される変数には、SLE 発症時の性年齢および人種/民族性が含まれます。 教育として教育に合わせて調整された分析は、順守を変える可能性があります。

C3.2 多変量解析の臨床因子には、喫煙 BMI ベースラインの疾患活動性悪性腫瘍データと腎障害が含まれます。 ベースラインは時間ゼロを指します。 腎臓の損傷は、蓄積された損傷を測定する SLICC Damage Index で捕捉されます。 国際的に使用されている SLEDAI-2K の信頼できる検証済みで広く使用されているグローバル スコア インデックスによって測定されたベースラインの疾患活動性。研究者は、最初にベースラインの使用、つまり現在、最近、これまで、または過去の総投与量を使用して、段階的に変化する薬物曝露をモデル化します。 研究者は、洗練された斬新な加重累積線量モデリングを使用して、イベント発生までの時間分析用に設定された各リスクに対応する特定の時点まで、個々の被験者によって蓄積された曝露を柔軟に表します。 多変量解析アプローチでは、研究者は網膜毒性のリスクが過去のHCQ曝露の詳細にどのように依存するかを調査できます。これには、総累積線量だけでなく、過去のさまざまな時点での線量の一時的なパターンが含まれ、初期と後の曝露の重み付けが異なります。

C4 結果評価: SLEDAI-2K と薬物が記録されます。 SLICC Damage Index には網膜損傷の項目があり、毎年更新されます。

C5 モデル開発: 治験責任医師は、HCQ を低下または中止した患者で、イベント発生までの時間を多変量解析します。 結果のデータは、コルチコステロイドまたは SLE 入院の追加/増加についてのみ利用可能な実際の日付とともに、毎年の訪問時に縦断的に入手できます。 他の結果については、研究者は、薬剤疫学でおなじみの問題である間隔打ち切りデータを扱います。

モデルには、ベースラインの人口統計、教育、BMI、SLE の期間、SLEDAI-2K の腎障害および投薬が含まれます。 単純化された生存分析は、多くの場合、連続共変量の線形効果を仮定し、従来の比例ハザード (PH) 仮定を課します。研究者は、予後因子が仮定に違反する時間依存および/または非線形効果を持つ可能性があることを知っています。 捜査官はこれを説明します。 方法は、時間の経過に伴うハザード比の可能な変化 (PH の違反) を説明し、相対リスク (ハザード比) および関心のある事象が発生する実際の確率の推定を可能にします。

同様のアプローチは、HCQ にさらされた患者の網膜毒性のイベント発生時間分析の目的 3 に使用されます。

競合リスクは、被験者が関心のある結果と競合し、関心のある事象の観察を妨げたり、事象が発生する可能性を変更したりする可能性のある 1 つまたは複数の事象を経験できる場合に発生します。 感度分析では、研究者は競合するリスク モデルを使用して、HCQ エクスポージャーと競合するイベントのハザードとの間の関連性を同時に推定します。

D 検出力/サンプルの計算 D1 多変量モデルの検出力の計算 複合コホートには、HCQ にさらされた 3300 人を超える患者が含まれます。 患者は、フォローアップ中に用量を 45% 下げるか、HCQ を中止しました。 検出力の計算は、SLE 患者の 45% ～ 60% が 10 年間の追跡調査で再燃する可能性があることを示唆する入手可能なデータに基づいています。

ベースラインの SLEDAI-2K では、患者のスコアが 3 人未満であると仮定すると、90% の検出力で 1.30 の未調整 HR と変数の 1.37 の調整済み HR を検出できます。 患者の 20% が腎障害を持っていると仮定すると、研究者は 90% の検出力で 1.37 の未調整 HR と変数の 1.45 の調整済み HR を検出できます。

E KNOWLEDGE TRANSLATION 活動は、患者志向の KT の Linda Li カナダ研究委員長であり、UBC のカナダ関節炎研究センターの知識翻訳研究プログラムのディレクターである Dr. Linda Li によって指揮された研究者と知識利用者との間のパートナーシップの歴史によって通知されます。

E1 Integrated KT Proposal は、カナダのループス患者からの相談患者で開発されました。カナダ関節炎患者同盟 (CAPA) およびループス研究のためのシンガー ファミリー基金 Wendy Singer (健康情報の普及に関する専門知識を提供し、HCQ 誘発性網膜毒性の影響を受けた SLE 患者の洞察を提供する) は、教育ツールの開発を支援します。 Co-PI Dr. Bartlett は、OMERACT (リウマチの結果測定) やその他の組織を通じて患者パートナーと 10 年以上協力し、患者コミュニティの調査結果の普及を支援しています。

MyLupusGuide を介した E2 普及: 現在の研究からの HCQ に関するデータは、Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada と提携して Dr. Fortin が開発した Web ベースの患者中心の健康管理ツール MyLupusGuide に組み込まれます。 CIHR の運営および普及助成金によって資金提供された現行バージョンの開発検証/普及。

E3 臨床医および専門家グループ: Bernatsky 博士は、リウマチ性疾患の薬物使用に関連するポリシーについて CRA に助言する CRA 治療委員会のメンバーです。 グループは、HCQ を含むリウマチ学で使用される薬剤に関連する有害事象に関する情報を監視します。 研究者は、科学会議 (アメリカ リウマチ学会、リウマチに対するヨーロッパ リーグ、CRA 会議) に要約を提出します。 治験責任医師は、HCQ に関する患者教育ツールのゴールド スタンダードとして MyLupusGuide を統合するための実現可能性/アプローチに関するフィードバックを求めます。

E4 将来のガイドラインの通知: チーム メンバーの S. Keeling 博士は、すでにカナダの SLE ケア ガイドラインを作成しています (CIHR によって資金提供され、CRA および CaNIOS によって承認されています)。 2019 年には、これらのグループから再び委任され、Keeling 博士は SLE 治療のガイドラインの先頭に立ちます。

E5 保健機関の利害関係者: 調査員は、Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canada の Marketed Health Product Directorate および Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) とつながりがあります。 博士。 Abrahamowicz と Bernatsky は、DSEN が資金提供するチームの共同リーダーです。