系统性红斑狼疮中的羟氯喹

B 目标 B1 评估 SLE 患者降低但不停止与发作相关的 HCQ 因素（疾病活动显着增加、治疗增加或 SLE 住院治疗）。

B2 在停止使用 HCQ 的 SLE 患者中确定与发作相关的因素（疾病活动显着增加、治疗增强或 SLE 住院治疗）。

B3 评估 HCQ 使用与 SLE 患者视网膜毒性之间的时间关系，以及这与人口统计学和临床​​因素之间的关系。

B4 评估 SLE 患者对 HCQ 治疗的偏好以及偏好与人口统计学和临床​​因素的关系。

B5 评估 SLE 患者抗疟药使用与其他形式的毒性之间的时间关系，以及这与人口统计学和临床​​因素之间的关系。

团队成员前瞻性地跟踪队列 > 3700 名成年 SLE 患者（90% 的 HCQ 暴露），收集并协调人口统计和临床因素的数据。 团队成员 (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) 是 CAN-AIM CIHR 资助的药物安全和有效性网络团队的创始成员。

成员有作为研究伙伴与患者合作的历史（Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood）。 调查人员与利益相关者（包括患者研究合作伙伴和 Lupus Canada）的联系有助于知识转化。

方法 C1 队列：研究人员将使用在蒙特利尔、魁北克、哈利法克斯、温尼伯、卡尔加里和多伦多参加研究队列的成年 SLE 患者的现有数据。

研究人员是国家（加拿大 SLE CaNIOS 改善结果网络）和/或国际（系统性狼疮国际合作诊所 SLICC）研究网络的成员。 CaNIOS 和 SLICC 几十年来一直致力于前瞻性收集的统一方法。当患者出现在诊所时，队列会招收未经选择的患者。 在年度评估中收集有关药物疾病活动器官损伤等的数据。 C2.1 目标 1 的患者选择：在基线和随访时记录患者的 HCQ 剂量。 从首次访问 HCQ 暴露调查人员开始，将确定有多少患者被记录为在后续访问时接受较低剂量或停止使用 HCQ。 被确定为已降低 HCQ 剂量的患者将组成子队列以进行事件发生时间（生存）分析。 调查人员将仅评估 HCQ 的首次降低。 分析将从时间零开始评估患者（记录较低 HCQ 剂量的年度访视）以评估最早的综合结果 a) SLEDAI-2K 增加至少 4 分和/或 b) 因 SLE 住院和/或 c)强化 SLE 治疗定义为增加 HCQ 或新开始或增加皮质类固醇或其他免疫抑制剂。 除了公认的具有最小临床意义的 SLEDAI-2K 变化外，研究人员还包括药物变化和 SLE 相关住院治疗。

如果 HCQ 完全停用，目标 1 中研究的患者将被右删失；这些将进入目标 2 的分析。否则，将跟踪患者直到感兴趣的结果或研究结束。

C2.3 目标 2 分析的受试者选择将以类似方式进行，但零时间将从个体停止 HCQ 时开始。 目标 1 和 2 分析分别进行；降低 HCQ 剂量但随后停药的患者将在目标 1 的分析中直至停药点，然后患者将针对目标 1 进行右删失。受试者能够（从 HCQ 停药点开始）为目标 2 的分析提供数据. 患者可以为一个或两个目标的分析做出贡献，并为目标 3 做出贡献。如果没有，将对患者进行右删失，直到感兴趣的结果或研究结束。

C2.3 目标 3 结果的受试者选择是在接触 HCQ 的患者中评估的视网膜毒性，从首次访问接触 HCQ 到视网膜毒性文件记录或研究结束（无结果的患者）。 暴露于 CQ（相对不常见的药物暴露）也是视网膜毒性的危险因素，但基本上暴露于 CQ 的患者之前会暴露于 HCQ。

C3 人口统计和临床因素 C3.1 评估的变量包括 SLE 发病时的性别年龄和种族/民族。 针对教育进行调整的分析，因为教育可以改变依从性。

C3.2 用于多变量分析的临床因素包括吸烟 BMI 基线疾病活动恶性肿瘤数据和肾损伤。 基线是指时间零。 肾损伤通过测量累积损伤的 SLICC 损伤指数来捕获。 通过国际上使用的 SLEDAI-2K 测量的基线疾病活动可靠地验证了广泛使用的全球评分指数。研究人员将使用逐步增加的方法对时变药物暴露进行建模，最初使用基线使用，即当前、最近、曾经或过去的总剂量。 研究人员使用复杂和新颖的加权累积剂量模型来灵活地表示个体受试者在给定时间点累积的暴露量，该时间点对应于事件发生时间分析的每个风险集。 在多变量分析方法中，研究人员可以探索视网膜毒性的风险如何取决于过去 HCQ 暴露的细节，不仅包括总累积剂量，还包括过去不同时间的剂量时间模式，以及早期和晚期暴露的不同权重。

C4 结果评估：记录 SLEDAI-2K 和药物。 SLICC Damage Index 有视网膜损伤项目，每年更新一次。

C5 模型开发：研究人员将对降低或停用 HCQ 的患者进行多变量时间-事件分析。 结果数据可在年度访问时纵向获得，实际日期仅可用于添加/增加皮质类固醇或 SLE 住院治疗。 对于其他结果，研究人员将处理药物流行病学中熟悉的区间删失数据问题。

模型包括基线人口统计学教育 BMI SLE 持续时间 SLEDAI-2K 肾损伤和药物治疗。 简单化的生存分析通常假设连续协变量的线性效应，并强加传统的比例风险 (PH) 假设；研究人员知道，预后因素可能具有违反假设的时间依赖性和/或非线性效应。 调查人员将对此负责。 方法考虑了风险比随时间的可能变化（违反 PH），并允许估计相关风险（风险比）和感兴趣事件发生的实际概率。

类似的方法将用于目标 3，用于对接触 HCQ 的患者进行视网膜毒性的事件发生时间分析。

当受试者可能经历一个或多个事件，这些事件可能与感兴趣的结果竞争并阻碍对感兴趣事件的观察或改变事件发生的机会时，就会发生竞争风险。 在敏感性分析中，研究人员使用竞争风险模型同时估计 HCQ 暴露与竞争事件危害之间的关联。

D 功效/样本计算 D1 多变量模型的功效计算 联合队列包括超过 3300 名暴露于 HCQ 的患者。 患者在随访期间降低了 45% 的剂量或停止使用 HCQ。 功效计算基于可用数据，表明 45%-60% 的 SLE 患者可能会在十年的随访期间发作。

对于基线 SLEDAI-2K，假设 35% 的患者得分低于 3，研究者将有 90% 的能力检测变量的未调整 HR 1.30 和调整 HR 1.37。 假设 20% 的患者有肾损伤，研究人员将有 90% 的能力检测到变量的未调整 HR 为 1.37 和调整后 HR 为 1.45。

E KNOWLEDGE TRANSLATION 活动是根据 Linda Li 博士加拿大面向患者的 KT 研究主席和 UBC 加拿大关节炎研究中心知识转化研究项目主任指导的研究人员和知识用户之间合作伙伴关系的历史来进行的。

E1 综合 KT 提案是在来自加拿大狼疮患者的加拿大关节炎患者联盟 (CAPA) 和狼疮研究辛格家庭基金的会诊患者中制定的。 Wendy Singer（提供专业健康信息传播并提供受 HCQ 引起的视网膜毒性影响的 SLE 患者的见解）将协助开发教育工具。 Co-PI Bartlett 博士通过 OMERACT（风湿病学结果测量）和其他组织与患者合作伙伴合作了十多年，以帮助传播研究结果患者社区。

通过 MyLupusGuide 传播 E2：当前研究中的 HCQ 数据将被纳入 MyLupusGuide 基于网络的以患者为中心的健康管理工具，该工具由 Fortin 博士与 Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada 合作开发。 由 CIHR 运营和传播补助金资助的当前版本的开发验证/传播。

E3 临床医生和专业团体：Bernatsky 博士是 CRA 治疗委员会的成员，该委员会就与风湿病药物使用相关的政策向 CRA 提供建议。 小组监测与风湿病药物（包括 HCQ）相关的不良事件信息。 研究人员向科学会议（美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟、CRA 会议）提交摘要。 研究人员将寻求有关将 MyLupusGuide 整合为有关 HCQ 的患者教育工具黄金标准的可行性/方法的反馈。

E4 告知未来指南：团队成员 S. Keeling 博士已经制定了加拿大 SLE 护理指南（由 CIHR 资助并由 CRA 和 CaNIOS 认可）。 2019 年，在这些团体的授权下，Keeling 博士将率先制定 SLE 治疗指南。

E5 卫生机构利益相关者：调查人员与药物安全和有效性网络 (DSEN)、加拿大卫生部上市健康产品理事会和加拿大卫生药物和技术机构 (CADTH) 有联系。 博士。 Abrahamowicz 和 Bernatsky 共同领导 DSEN 资助的团队。