전신성 홍반성 루푸스에서의 하이드록시클로로퀸

B 목적 B1 발적과 관련된 HCQ 요인을 낮추었지만 중단하지는 않는 SLE 환자에서 평가하기 위해(질병 활동의 상당한 증가, SLE에 대한 치료 또는 입원).

B2 발적과 관련된 HCQ 인자를 중단하는 SLE 환자에서 확인하기 위해(SLE에 대한 질병 활동, 치료 증강 또는 입원의 상당한 증가).

B3 SLE 환자에서 HCQ 사용과 망막 독성 사이의 시간적 관계를 평가하고 이것이 인구통계학적 및 임상적 요인과 어떻게 연관될 수 있는지 평가합니다.

B4 HCQ 치료에 대한 SLE 환자의 선호도와 선호도가 인구통계학적 및 임상적 요인과 어떻게 연관되어 있는지 평가합니다.

B5 SLE 환자에서 항말라리아제 사용과 다른 형태의 독성 사이의 시간적 관계를 평가하고 이것이 인구학적 및 임상적 요인과 어떻게 연관될 수 있는지 평가합니다.

팀원들은 인구통계학적 및 임상적 요인에 대해 수집되고 조화된 데이터를 사용하여 3700명 이상의 성인 SLE 환자(HCQ에 90% 노출됨) 코호트를 전향적으로 추적했습니다. 팀 멤버(Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood)는 CAN-AIM CIHR이 자금을 지원하는 Drug Safety and Effectiveness Network 팀의 창립 멤버입니다.

회원들은 연구 파트너(Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood)로서 환자들과 함께 일한 이력이 있습니다. 환자 연구 파트너 및 Lupus Canada를 포함한 이해 관계자와의 연구자 관계는 지식 번역을 용이하게 합니다.

방법 C1 코호트: 연구자는 몬트리올 퀘벡 핼리팩스 위니펙 캘거리 및 토론토에서 연구 코호트에 등록된 성인 SLE 환자에 대한 기존 데이터를 사용할 것입니다.

조사자는 국내(SLE CaNIOS의 개선된 결과를 위한 캐나다 네트워크) 및/또는 국제(전신성 루푸스 국제 협력 클리닉 SLICC) 연구 네트워크의 회원입니다. CaNIOS와 SLICC는 전향적 수집에 대한 조화로운 접근 방식을 위해 수십 년 동안 노력해 왔습니다. 코호트는 선택되지 않은 환자를 클리닉에 제출할 때 등록합니다. 연례 평가에서 약물 질병 활동 장기 손상 등에 대한 데이터가 수집됩니다. C2.1 목표 1을 위한 환자 선택: 기준선 및 후속 방문 기록에서 환자 HCQ 선량을 기록합니다. HCQ 노출 조사관과의 첫 번째 방문을 시작으로 얼마나 많은 환자가 후속 방문에서 저용량을 받거나 HCQ를 중단한 것으로 기록되는지 결정할 것입니다. HCQ 용량을 낮춘 것으로 확인된 환자는 사건 발생 시간(생존) 분석을 위한 하위 코호트를 형성합니다. 조사관은 HCQ의 사상 최초의 저하만을 평가할 것입니다. 분석은 a) 최소 4점의 SLEDAI-2K 증가 및/또는 b) SLE로 인한 입원 및/또는 c)의 가장 이른 조합 결과를 평가하기 위해 시간 0(낮은 HCQ 용량이 기록된 연간 방문)부터 환자를 평가할 것입니다. HCQ의 증가 또는 새로운 시작 또는 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제의 증가로 정의되는 증강 SLE 요법. 임상적으로 유의미한 최소한의 SLEDAI-2K 변경 조사자 외에 약물 변경 및 SLE 관련 입원이 포함됩니다.

목표 1에서 연구된 환자는 HCQ가 완전히 중단된 경우 우측 중도절단됩니다. 이들은 목표 2에 대한 분석에 들어갈 것입니다. 그렇지 않으면 환자는 관심 결과 또는 연구가 끝날 때까지 추적됩니다.

C2.3 목표 2 분석을 위한 피험자 선택은 유사하게 수행되지만 개인이 HCQ를 중단하면 시간 0이 시작됩니다. 목적 1 및 2 분석은 별도로 수행되었습니다. HCQ 용량을 줄인 후 중단한 환자는 중단 지점까지 목표 1에 대한 분석에 포함되며 환자는 목표 1에 대해 오른쪽 중도절단됩니다. 피험자는 목표 2에 대한 분석에 데이터(HCQ 중단 시점부터)를 제공할 수 있습니다. . 환자는 하나 또는 두 가지 목표에 대한 분석에 기여하고 목표 3에 기여할 수 있습니다. 오른쪽 검열되지 않은 경우 환자는 관심 결과 또는 연구가 종료될 때까지 추적됩니다.

C2.3 목표 3 결과를 위한 피험자 선택은 HCQ 노출로 처음 방문할 때부터 결과가 없는 환자에 대한 연구 종료 또는 망막 독성 기록 시점까지 HCQ 노출 환자에서 평가된 망막 독성입니다. CQ에 대한 노출(상대적으로 흔하지 않은 약물 노출)도 망막 독성의 위험 요소이지만 기본적으로 CQ에 노출된 환자는 HCQ에 이전에 노출될 것입니다.

C3 인구학적 및 임상적 요인 C3.1 평가된 변수에는 SLE 발병 시 성별 연령 및 인종/민족이 포함됩니다. 교육이 준수를 변경할 수 있으므로 교육에 맞게 조정된 분석.

C3.2 다변량 분석을 위한 임상적 요인에는 흡연 BMI 기본 질병 활동 악성 종양 데이터 및 신장 손상이 포함됩니다. 기준선은 시간 0을 나타냅니다. 신장 손상은 누적 손상을 측정하는 SLICC 손상 지수로 캡처됩니다. 국제적으로 사용되는 SLEDAI-2K 신뢰할 수 있고 널리 사용되는 글로벌 점수 지수에 의해 측정된 기본 질병 활동. 연구자는 초기에 기본 사용, 즉 현재, 최근, 과거 또는 총 과거 용량을 사용하여 단계적 접근 방식으로 시간에 따라 변하는 약물 노출을 모델링합니다. 조사관은 정교하고 새로운 가중 누적 선량 모델링을 사용하여 사건 발생 시간 분석을 위해 설정된 각 위험에 해당하는 주어진 시점까지 개별 피험자에 의해 축적된 노출을 유연하게 나타냅니다. 다변량 분석 접근법에서 조사관은 망막 독성의 위험이 총 누적 용량뿐만 아니라 초기 노출과 후기 노출에 대한 차등 가중치가 있는 과거 다양한 시간에서의 용량의 시간적 패턴을 포함하여 과거 HCQ 노출의 세부 사항에 어떻게 의존할 수 있는지 탐색할 수 있습니다.

C4 결과 평가: SLEDAI-2K 및 약물이 기록됩니다. SLICC 손상 지수에는 망막 손상 항목이 있으며 매년 업데이트됩니다.

C5 모델 개발: 조사관은 HCQ를 낮추거나 중단한 환자에서 다변량 사건까지의 시간 분석을 수행합니다. 결과에 대한 데이터는 코르티코스테로이드 또는 SLE 입원의 추가/증가에 대해서만 사용할 수 있는 실제 날짜와 함께 연간 방문 시 세로로 사용할 수 있습니다. 다른 결과에 대해 조사관은 약물 역학에서 친숙한 문제인 간격 검열 데이터를 다룰 것입니다.

모델에는 기본 인구 통계 교육 BMI SLE 기간 SLEDAI-2K 신장 손상 및 약물이 포함됩니다. 단순한 생존 분석은 종종 연속 공변량의 선형 효과를 가정하고 기존의 비례 위험(PH) 가정을 부과합니다. 연구자들은 예후 인자가 가정을 위반하는 시간 의존적 및/또는 비선형적 효과를 가질 수 있음을 알고 있습니다. 수사관들은 이에 대해 설명할 것입니다. 방법은 시간이 지남에 따라 위험 비율의 가능한 변화(PH 위반)를 설명하고 상대 위험(위험 비율) 및 관심 이벤트 발생의 실제 확률을 추정할 수 있습니다.

HCQ에 노출된 환자의 망막 독성에 대한 시간별 분석에서 목표 3에 유사한 접근 방식이 사용될 것입니다.

경쟁 위험은 피험자가 관심 있는 결과와 경쟁할 수 있는 하나 이상의 이벤트를 경험할 수 있고 관심 있는 이벤트의 관찰을 방해하거나 이벤트가 발생할 기회를 수정할 수 있을 때 발생합니다. 민감도 분석에서 조사관은 경쟁 위험 모델을 사용하여 HCQ 노출과 경쟁 이벤트의 위험 간의 연관성을 동시에 추정합니다.

D 전력/표본 계산 D1 다변량 모델에 대한 검정력 계산 결합된 코호트에는 HCQ에 노출된 3300명 이상의 환자가 포함됩니다. 환자는 추적 기간 동안 용량을 45% 낮추거나 HCQ를 중단했습니다. 검정력 계산은 SLE 환자의 45%-60%가 10년 동안 추적 관찰할 수 있음을 시사하는 이용 가능한 데이터를 기반으로 합니다.

기준선 SLEDAI-2K의 경우 환자의 35%가 3명 미만의 점수를 받았다고 가정하면 조정되지 않은 HR 1.30 및 조정된 HR 1.37을 변수에 대해 감지할 수 있는 90%의 검정력을 갖게 됩니다. 환자의 20%가 신장 손상을 가지고 있다고 가정하면 조사관은 변수에 대해 조정되지 않은 HR 1.37과 조정된 HR 1.45를 감지할 수 있는 90%의 검정력을 갖게 됩니다.

E KNOWLEDGE TRANSLATION 활동은 Patient-Oriented KT의 Dr. Linda Li Canada 연구 위원장과 UBC의 캐나다 관절염 연구 센터 지식 번역 연구 프로그램 책임자가 감독하는 연구자와 지식 사용자 간의 파트너십 역사에 의해 알려졌습니다.

E1 통합 KT 제안은 루푸스 연구를 위한 CAPA(Canadian Alliance of Patients with Arthritis) 및 싱어 패밀리 펀드(Singer Family Fund)와 캐나다 루푸스 환자의 상담 환자에서 개발되었습니다. Wendy Singer(전문 건강 정보 보급 제공 및 HCQ 유발 망막 독성의 영향을 받은 SLE 환자에 대한 통찰력 제공)는 교육 도구 개발을 지원할 것입니다. Co-PI Bartlett 박사는 OMERACT(류마티스학 결과 측정) 및 기타 조직을 통해 환자 파트너와 10년 이상 협력하여 연구 결과를 환자 커뮤니티에 전파하는 데 도움을 주었습니다.

MyLupusGuide를 통한 E2 전파: 현재 연구의 HCQ에 대한 데이터는 Fortin 박사가 Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada와 협력하여 개발한 MyLupusGuide 웹 기반 환자 중심 건강 관리 도구에 통합됩니다. CIHR 운영 및 보급 보조금으로 자금을 지원하는 현재 버전의 개발 검증/보급.

E3 임상의 및 전문가 그룹: Bernatsky 박사는 류마티스 질환에 대한 약물 사용과 관련된 정책에 대해 CRA에 조언하는 CRA 치료 위원회의 회원입니다. 그룹은 HCQ를 포함하여 류마티스에 사용되는 약물과 관련된 부작용에 대한 정보를 모니터링합니다. 수사관은 과학 회의에 초록을 제출합니다(American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA 회의). 조사관은 MyLupusGuide를 HCQ에 관한 환자 교육 도구의 표준으로 통합하기 위한 타당성/접근법에 대한 피드백을 구할 것입니다.

E4 향후 가이드라인 알리기: 팀 구성원 Dr. S. Keeling은 이미 캐나다 SLE 치료 가이드라인을 제작했습니다(CIHR에서 자금을 지원하고 CRA 및 CaNIOS에서 승인함). 2019년에도 이러한 그룹의 지시에 따라 Dr. Keeling은 SLE 치료에 대한 지침을 주도할 것입니다.

E5 보건 기관 이해관계자: 조사관은 DSEN(Drug Safety and Effectiveness Network) Health Canada의 Marketed Health Product Directorate 및 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health(CADTH)와 연결되어 있습니다. 박사 Abrahamowicz와 Bernatsky는 DSEN이 자금을 지원하는 팀의 공동 리더입니다.