Idrossiclorochina nel lupus eritematoso sistemico

B OBIETTIVI B1 Valutare nei pazienti affetti da LES che abbassano ma non interrompono i fattori di HCQ associati alla riacutizzazione (significativo aumento dell'attività della malattia, aumento della terapia o ospedalizzazione per LES).

B2 Determinare nei pazienti con LES che interrompono l'HCQ i fattori associati alla riacutizzazione (significativo aumento dell'attività della malattia, aumento della terapia o ospedalizzazione per LES).

B3 Valutare la relazione temporale tra l'uso di HCQ e la tossicità retinica nei pazienti con LES e come ciò possa essere associato a fattori demografici e clinici.

B4 Valutare le preferenze dei pazienti con LES per la terapia HCQ e come le preferenze sono associate a fattori demografici e clinici.

B5 Valutare la relazione temporale tra l'uso di antimalarici e altre forme di tossicità nei pazienti con LES e come ciò possa essere associato a fattori demografici e clinici.

I membri del team hanno seguito in modo prospettico coorti > 3700 pazienti adulti affetti da LES (90% esposti a HCQ) con dati raccolti e armonizzati su dati demografici e fattori clinici. I membri del team (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) sono membri fondatori del team Drug Safety and Effectiveness Network finanziato da CAN-AIM CIHR.

I membri hanno una storia di lavoro con i pazienti come partner di ricerca (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). I legami degli investigatori con le parti interessate, inclusi i partner di ricerca sui pazienti e Lupus Canada, facilitano la traduzione della conoscenza.

METODI Coorti C1: i ricercatori utilizzeranno i dati esistenti su pazienti adulti con SLE arruolati in coorti di studio a Montreal Quebec Halifax Winnipeg Calgary e Toronto.

I ricercatori sono membri di reti di ricerca nazionali (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) e/o internazionali (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC). CaNIOS e SLICC hanno lavorato per decenni su un approccio armonizzato alla raccolta prospettica. Le coorti arruolano pazienti non selezionati quando si presentano alla clinica. Durante le valutazioni annuali vengono raccolti i dati sui farmaci, l'attività della malattia, il danno d'organo, ecc. C2.1 Selezione dei pazienti per l'Obiettivo 1: Al basale e nelle visite di follow-up vengono registrate le dosi di HCQ dei pazienti. A partire dalla prima visita con l'esposizione all'HCQ, gli investigatori determineranno quanti pazienti vengono registrati come ricevere una dose inferiore o interrompere l'HCQ alla visita di follow-up. I pazienti identificati come aventi una dose di HCQ ridotta formeranno una sottocoorte per le analisi del tempo all'evento (sopravvivenza). Gli investigatori valuteranno solo il primo abbassamento di HCQ. L'analisi valuterà i pazienti dal momento zero (visita annuale in cui è stata registrata una dose inferiore di HCQ) per valutare l'esito combinato di a) aumento di SLEDAI-2K di almeno 4 punti e/o b) ricovero per LES e/o c) terapia LES aumentata definita come aumento di HCQ o nuovo inizio o aumento di corticosteroidi o altri immunosoppressori. Oltre al cambiamento SLEDAI-2K minimo clinicamente significativo accettato, gli investigatori includono cambiamenti di farmaci e ricoveri correlati a SLE.

I pazienti studiati nell'Obiettivo 1 saranno correttamente censurati se l'HCQ viene interrotto completamente; questi entreranno in analisi per l'Obiettivo 2. Altrimenti i pazienti saranno seguiti fino all'esito di interesse o alla fine dello studio.

C2.3 Selezione del soggetto per l'Obiettivo 2 Le analisi saranno condotte in modo simile, ma il tempo zero inizierà quando l'individuo interromperà l'HCQ. Analisi degli obiettivi 1 e 2 condotte separatamente; i pazienti che hanno una dose di HCQ ridotta ma poi interrotta saranno nelle analisi per l'Obiettivo 1 fino al punto di interruzione, quindi i pazienti saranno correttamente censurati per l'Obiettivo 1. I soggetti sono in grado di fornire dati (dal punto di interruzione dell'HCQ) alle analisi per l'Obiettivo 2 Il paziente può contribuire alle analisi per uno o entrambi gli obiettivi e contribuire all'Obiettivo 3. Se i pazienti non censurati a destra saranno seguiti fino all'esito di interesse o alla fine dello studio.

C2.3 Selezione del soggetto per Obiettivo 3 L'esito è la tossicità retinica valutata nei pazienti esposti a HCQ dal momento della prima visita con esposizione a HCQ fino al momento della documentazione sulla tossicità retinica o alla fine dello studio per i pazienti senza esito. Anche l'esposizione a CQ (esposizione a farmaci relativamente non comune) è un fattore di rischio per la tossicità retinica, ma essenzialmente i pazienti esposti a CQ avranno una precedente esposizione a HCQ.

C3 Fattori demografici e clinici C3.1 Le variabili valutate includono il sesso, l'età all'esordio del LES e la razza/etnia. Le analisi adattate per l'educazione in quanto l'educazione può alterare l'aderenza.

C3.2 I fattori clinici per le analisi multivariate includono il fumo, i dati sulla malignità dell'attività della malattia al basale del BMI e il danno renale. La linea di base si riferisce al tempo zero. Il danno renale viene catturato con l'indice di danno SLICC che misura il danno accumulato. Attività di malattia al basale misurata dall'indice di punteggio globale SLEDAI-2K, affidabile, validato e ampiamente utilizzato, utilizzato a livello internazionale. Gli investigatori utilizzano sofisticati e nuovi modelli di dose cumulativa ponderata per rappresentare in modo flessibile le esposizioni accumulate dai singoli soggetti fino a un determinato punto temporale corrispondente a ciascun rischio impostato per le analisi time-to-event. Nell'analisi multivariata, l'approccio consentirà agli investigatori di esplorare come il rischio di tossicità retinica possa dipendere dai dettagli dell'esposizione passata all'HCQ, inclusa non solo la dose cumulativa totale, ma anche il modello temporale delle dosi in vari momenti nel passato con pesi differenziali per le esposizioni precoci rispetto a quelle successive.

C4 Valutazione dell'esito: vengono registrati SLEDAI-2K e farmaci. L'indice dei danni SLICC contiene elementi per i danni alla retina e viene aggiornato ogni anno.

Sviluppo del modello C5: gli investigatori eseguiranno analisi multivariate del tempo all'evento nei pazienti che abbassano o interrompono l'HCQ. I dati per gli esiti sono disponibili longitudinalmente alla visita annuale con le date effettive disponibili solo per l'aggiunta/aumento dell'ospedalizzazione con corticosteroidi o LES. Per altri risultati, i ricercatori si occuperanno di dati censurati a intervalli, problema familiare in farmacoepidemiologia.

I modelli includono dati demografici di base istruzione BMI SLE durata SLEDAI-2K danni renali e farmaci. Le analisi di sopravvivenza semplicistiche spesso presuppongono effetti lineari di covariate continue e impongono ipotesi di rischi proporzionali convenzionali (PH); i ricercatori sanno che i fattori prognostici possono avere effetti dipendenti dal tempo e/o non lineari che violano le ipotesi. Ne daranno conto gli inquirenti. I metodi tengono conto dei possibili cambiamenti dell'hazard ratio nel tempo (violazione del PH) e consentono di stimare i rischi relativi (hazard ratio) e le effettive probabilità che si verifichi l'evento di interesse.

Un approccio simile verrà utilizzato per l'Obiettivo 3 nelle analisi time-to-event della tossicità retinica nei pazienti esposti a HCQ.

I rischi concorrenti si verificano quando i soggetti possono sperimentare uno o più eventi che possono competere con l'esito di interesse e ostacolare l'osservazione dell'evento di interesse o modificare le possibilità che l'evento si verifichi. Nelle analisi di sensibilità gli investigatori utilizzano modelli di rischi concorrenti per stimare simultaneamente le associazioni tra le esposizioni HCQ e i pericoli di eventi concorrenti.

D CALCOLI DI POTENZA/CAMPIONE D1 Calcoli di potenza per modelli multivariati Le coorti combinate includono oltre 3300 pazienti esposti a HCQ. I pazienti hanno avuto un abbassamento della dose del 45% o l'interruzione di HCQ durante il loro follow-up. I calcoli della potenza si basano sui dati disponibili che suggeriscono che il 45%-60% dei pazienti affetti da LES può riacutizzarsi in dieci anni di follow-up.

Per SLEDAI-2K al basale, supponendo che il 35% dei pazienti abbia un punteggio inferiore a 3, i ricercatori avrebbero il 90% di potere di rilevare una FC non aggiustata di 1,30 e una FC aggiustata di 1,37 per la variabile. Supponendo che il 20% dei pazienti abbia un danno renale, gli investigatori avranno il 90% di potere per rilevare un HR non aggiustato di 1,37 e un HR aggiustato di 1,45 per variabile.

Le attività di E KNOWLEDGE TRANSLATION sono informate dalla storia delle collaborazioni tra i ricercatori e gli utenti della conoscenza diretti dalla dott.ssa Linda Li Canada Research Chair in Patient-Oriented KT e Director of Knowledge Translation Research Program presso l'UBC's Arthritis Research Center of Canada.

E1 Proposta KT integrata sviluppata in consultazione con i pazienti dei pazienti Lupus Canada Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) e Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (che fornisce competenze per la diffusione di informazioni sulla salute e fornisce informazioni sui pazienti affetti da LES che sono stati colpiti da tossicità retinica indotta da HCQ) assisterà con lo sviluppo di strumenti educativi. Co-PI Dr. Bartlett ha oltre un decennio di lavoro con i partner dei pazienti attraverso OMERACT (Misure di risultato in reumatologia) e altre organizzazioni per aiutare a diffondere i risultati delle comunità di pazienti.

E2 Disseminazione tramite MyLupusGuide: i dati su HCQ dallo studio in corso saranno incorporati nello strumento di gestione della salute incentrato sul paziente basato sul Web MyLupusGuide sviluppato dal Dr. Fortin in collaborazione con Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Convalida/disseminazione dello sviluppo della versione attuale finanziata dalle sovvenzioni operative e di diffusione del CIHR.

E3 Clinici e gruppi professionali: il Dr. Bernatsky è membro del Comitato Terapeutico del CRA che consiglia il CRA sulle politiche relative all'uso di droghe per le malattie reumatiche. Il gruppo monitora le informazioni sugli eventi avversi correlati ai farmaci utilizzati in reumatologia, incluso l'HCQ. I ricercatori inviano abstract a riunioni scientifiche (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA meeting). Gli investigatori cercheranno feedback sulla fattibilità/approcci per integrare MyLupusGuide come gold standard per lo strumento di educazione del paziente riguardante HCQ.

E4 Informare le future linee guida: il membro del team Dr. S. Keeling ha già prodotto linee guida canadesi per la cura del LES (finanziate dal CIHR e approvate dal CRA e dal CaNIOS). Nel 2019, sempre su incarico di questi gruppi, il Dr. Keeling guiderà le linee guida per le terapie SLE.

E5 Stakeholder dell'agenzia sanitaria: gli investigatori hanno contatti Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canada's Marketed Health Product Directorate e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Dott. Abrahamowicz e Bernatsky sono co-conduttori del team finanziato dal DSEN.