Hydroksyklorokin i systemisk lupus erythematosus

B MÅL B1 Å evaluere hos SLE-pasienter som senker, men ikke avbryter, HCQ-faktorer assosiert med oppblussing (signifikant økning i sykdomsaktivitet, utvidet terapi eller sykehusinnleggelse for SLE).

B2 For å bestemme hos SLE-pasienter som avbryter HCQ-faktorer assosiert med flare (signifikant økning i sykdomsaktivitet, terapiforsterkning eller sykehusinnleggelse for SLE).

B3 For å evaluere tidsmessig sammenheng mellom bruk av HCQ og retinal toksisitet hos SLE-pasienter og hvordan dette kan være assosiert med demografiske og kliniske faktorer.

B4 Å vurdere SLE-pasientens preferanser for HCQ-terapi og hvordan preferanser er assosiert med demografiske og kliniske faktorer.

B5 For å evaluere tidsmessig sammenheng mellom antimalariabruk og andre former for toksisitet hos SLE-pasienter og hvordan dette kan være assosiert med demografiske og kliniske faktorer.

Teammedlemmer har prospektivt fulgt kohorter > 3700 voksne SLE-pasienter (90 % utsatt for HCQ) med innsamlede og harmoniserte data om demografi og kliniske faktorer. Teammedlemmer (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) er grunnleggende medlemmer av CAN-AIM CIHR-finansierte Drug Safety and Effectiveness Network-teamet.

Medlemmene har tidligere jobbet med pasienter som forskningspartnere (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Etterforskernes bånd til interessenter inkludert pasientforskningspartnere og Lupus Canada letter kunnskapsoversettelse.

METODER C1-kohorter: Etterforskere vil bruke eksisterende data om voksne SLE-pasienter som er registrert i studiekohorter i Montreal Quebec Halifax Winnipeg Calgary og Toronto.

Etterforskere er medlemmer av nasjonale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) og/eller internasjonale (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) forskningsnettverk. CaNIOS og SLICC har jobbet flere tiår med harmonisert tilnærming til prospektivt innsamlet. Kohorter registrerer ikke-selekterte pasienter når de møter til klinikken. Ved årlige vurderinger samles det inn data om legemidler sykdomsaktivitet organskader etc. C2.1 Pasientvalg for mål 1: Ved baseline og oppfølgingsbesøk blir det registrert HCQ-doser for pasienter. Ved å starte med første besøk med HCQ-eksponeringsetterforskere vil det bestemme hvor mange pasienter som er registrert som mottar lavere dose eller avbryter HCQ ved oppfølgingsbesøk. Pasienter identifisert som å ha redusert HCQ-dose vil danne underkohort for tid-til-hendelse (overlevelse) analyser. Etterforskere vil kun evaluere den første reduksjonen av HCQ noensinne. Analyse vil evaluere pasienter fra tidspunkt null (årlig besøk hvor lavere HCQ-dose ble registrert) for å vurdere kombinert utfall av det tidligste av a) økning i SLEDAI-2K på minst 4 poeng og/eller b) sykehusinnleggelse for SLE og/eller c) utvidet SLE-behandling definert som økning i HCQ eller ny start eller økning i kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. I tillegg til aksepterte minimale klinisk signifikante SLEDAI-2K-endringsetterforskere inkluderer medikamentendringer og SLE-relaterte sykehusinnleggelser.

Pasienter studert i mål 1 vil bli rett sensurert hvis HCQ seponeres fullstendig; disse vil gå inn i analyser for Mål 2. Ellers vil pasientene følges frem til utfall av interesse eller avsluttet studie.

C2.3 Emnevalg for mål 2-analyser vil bli utført på samme måte, men tid null vil begynne når individet avbryter HCQ. Mål 1 og 2 analyser utført separat; Pasienter som har HCQ-dosen senket, men deretter seponert vil være i analyser for mål 1 frem til seponering, deretter vil pasienter bli rett sensurert for mål 1. Forsøkspersonene kan bidra med data (fra tidspunktet for HCQ-seponering) til analyser for mål 2 Pasienten kan bidra til analyser for ett eller begge målene og bidra til mål 3. Hvis ikke høyresensurerte pasienter vil bli fulgt inntil utfall av interesse eller avsluttet studie.

C2.3 Emnevalg for mål 3 Utfall er retinal toksisitet vurdert hos HCQ-eksponerte pasienter fra tidspunktet for første besøk med HCQ-eksponering til tidspunktet for retinal toksisitetsdokumentasjon eller slutten av studien for pasienter uten utfall. Eksponering for CQ (relativt uvanlig medikamenteksponering) er også risikofaktor for retinal toksisitet, men i hovedsak vil pasienter eksponert for CQ ha tidligere eksponering for HCQ.

C3 Demografiske og kliniske faktorer C3.1 Variabler som er vurdert inkluderer kjønnsalder ved SLE-debut og rase/etnisitet. Analyser justert for utdanning ettersom utdanning kan endre tilslutning.

C3.2 Kliniske faktorer for multivariable analyser inkluderer røyke-BMI baseline sykdomsaktivitet malignitetsdata og nyreskade. Grunnlinje refererer til tid null. Nyreskade fanges opp med SLICC Damage Index som måler akkumulert skade. Baseline sykdomsaktivitet målt ved internasjonalt brukt SLEDAI-2K pålitelig validert mye brukt global score indeks. Etterforskere vil modellere tidsvarierende legemiddeleksponeringer med step-up tilnærming innledningsvis med baseline bruk, dvs. nåværende, nylig, noensinne eller total tidligere dose. Etterforskere bruker sofistikert og ny vektet kumulativ dosemodellering for å fleksibelt representere eksponeringer akkumulert av individuelle forsøkspersoner opp til gitt tidspunkt tilsvarende hvert risikosett for tid-til-hendelse-analyser. I multivariable analyser vil tilnærmingen tillate etterforskere å utforske hvordan risikoen for retinal toksisitet kan avhenge av detaljer om tidligere HCQ-eksponering, inkludert ikke bare total kumulativ dose, men tidsmessig mønster av doser på forskjellige tidspunkt i fortiden med forskjellsvekter for tidlig versus senere eksponering.

C4 Utfallsvurdering: SLEDAI-2K og legemidler registreres. SLICC Damage Index har element for netthinneskader og oppdateres årlig.

C5-modellutvikling: Etterforskere vil utføre multivariable tid-til-hendelse-analyser hos pasienter som senker eller avbryter HCQ. Data for utfall er tilgjengelig langsgående ved årlig besøk med faktiske datoer kun tilgjengelig for tillegg/økning av kortikosteroid eller SLE sykehusinnleggelse. For andre utfall vil etterforskere behandle intervallsensurerte data kjente problemstillinger innen farmakoepidemiologi.

Modeller inkluderer baseline demografisk utdanning BMI SLE varighet SLEDAI-2K nyreskade og medisiner. Forenklede overlevelsesanalyser antar ofte lineære effekter av kontinuerlige kovariater og pålegger konvensjonelle proporsjonale farer (PH) antagelser; etterforskere vet at prognostiske faktorer kan ha tidsavhengige og/eller ikke-lineære effekter som bryter med antagelser. Etterforskerne vil redegjøre for dette. Metoder tar hensyn til mulige endringer i fareforhold over tid (brudd på PH) og tillater estimering av relative risikoer (fareforhold) og faktiske sannsynligheter for hendelse av interesse.

Tilsvarende tilnærming vil bli brukt for mål 3 i tid-til-hendelse analyser av retinal toksisitet hos pasienter eksponert for HCQ.

Konkurrerende risiko oppstår når forsøkspersoner kan oppleve en eller flere hendelser som kan konkurrere med utfallet av interesse og hindre observasjon av hendelse av interesse eller endre sjansene for at hendelsen skal inntreffe. I sensitivitetsanalyser bruker etterforskere konkurrerende risikomodeller for samtidig å estimere assosiasjoner mellom HCQ-eksponeringer og farer ved konkurrerende hendelser.

D KRAFT-/PRØVEBEREGNINGER D1 Effektberegninger for multivariate modeller Kombinerte kohorter inkluderer over 3300 pasienter som har eksponert for HCQ. Pasienter har hatt dosereduksjon med 45 % eller seponering av HCQ under oppfølgingen. Effektberegninger er basert på tilgjengelige data som tyder på at 45 %-60 % av SLE-pasienter kan blusse opp over ti års oppfølging.

For baseline SLEDAI-2K, hvis vi antar at 35 % av pasientene skårer mindre enn 3 undersøkere, vil de ha 90 % kraft til å oppdage ujustert HR på 1,30 og justert HR på 1,37 for variabel. Forutsatt at 20 % av pasientene har nyreskade, vil etterforskere ha 90 % kraft til å oppdage en ujustert HR på 1,37 og en justert HR på 1,45 for variabel.

E KUNNSKAPSOVERSETTELSE-aktiviteter er basert på historie med partnerskap mellom etterforskere og kunnskapsbrukere ledet av Dr. Linda Li Canada Research Chair i pasientorientert KT og direktør for Knowledge Translation Research Program ved UBCs Arthritis Research Center i Canada.

E1 Integrert KT-forslag utviklet i konsultasjon med pasienter fra Lupus Canada-pasienter Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) og Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (tilbyr ekspertisespredning av helseinformasjon og gir innsikt om SLE-pasienter som har blitt påvirket av HCQ-indusert retinal toksisitet) vil hjelpe til med utvikling av pedagogiske verktøy. Co-PI Dr. Bartlett har over tiår med arbeid med pasientpartnere gjennom OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) og andre organisasjoner for å hjelpe til med å spre funn pasientmiljøer.

E2-spredning via MyLupusGuide: Data om HCQ fra gjeldende studie vil bli innlemmet i MyLupusGuide nettbaserte pasientsentrerte helsestyringsverktøy utviklet av Dr. Fortin i samarbeid med Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Utviklingsvalidering/formidling av gjeldende versjon finansiert av CIHR drifts- og formidlingsstipend.

E3 Klinikere og faggrupper: Dr. Bernatsky er medlem av CRA Therapeutics Committee som gir råd til CRA om retningslinjer knyttet til medikamentbruk for revmatiske sykdommer. Gruppen overvåker informasjon om uønskede hendelser relatert til legemidler som brukes i revmatologi, inkludert HCQ. Etterforskere sender inn sammendrag til vitenskapelige møter (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA-møte). Etterforskere vil søke tilbakemelding på gjennomførbarhet/tilnærminger for å integrere MyLupusGuide som gullstandard for pasientopplæringsverktøy angående HCQ.

E4 Informere fremtidige retningslinjer: Teammedlem Dr. S. Keeling har allerede laget kanadiske retningslinjer for SLE-pleie (finansiert av CIHR og godkjent av CRA og CaNIOS). I 2019, igjen pålagt av disse gruppene, vil Dr. Keeling gå i spissen for retningslinjer for SLE-behandlinger.

E5-helsebyråets interessenter: Etterforskerne har forbindelser Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canadas markedsførte helseproduktdirektorat og det kanadiske byrået for narkotika og teknologier i helse (CADTH). Drs. Abrahamowicz og Bernatsky er medledere DSEN-finansiert team.