Hidroxiklorokin szisztémás lupus erythematosusban

B CÉLKITŰZÉSEK B1 Olyan SLE-betegek értékelése, akik csökkentik, de nem hagyják abba a fellángolással összefüggő HCQ-faktorokat (a betegség aktivitásának jelentős növekedése, a terápia fokozása vagy az SLE miatti kórházi kezelés).

B2 Azon SLE-s betegek meghatározása, akik abbahagyják a fellángolással összefüggő HCQ-faktorokat (a betegség aktivitásának jelentős növekedése, a terápia kiegészítése vagy az SLE miatti kórházi kezelés).

B3 A HCQ-használat és a retina toxicitás közötti időbeli kapcsolat értékelése SLE-s betegekben, és hogy ez hogyan hozható összefüggésbe a demográfiai és klinikai tényezőkkel.

B4 Az SLE-betegek HCQ-terápia iránti preferenciáinak felmérése, valamint a preferenciák demográfiai és klinikai tényezőkkel való összefüggésének felmérése.

B5 A maláriaellenes szerek alkalmazása és a toxicitás egyéb formái közötti időbeli kapcsolat értékelése SLE-betegeknél, és ez hogyan hozható összefüggésbe a demográfiai és klinikai tényezőkkel.

A csoport tagjai több mint 3700 felnőtt SLE-beteget (90%-ban HCQ-nak kitett) kohorszokat követtek nyomon a demográfiai és klinikai tényezőkre vonatkozó összegyűjtött és harmonizált adatokkal. A csapat tagjai (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) a CAN-AIM CIHR által finanszírozott Drug Safety and Effectiveness Network csapatának alapító tagjai.

A tagok már dolgoztak betegekkel kutatási partnerként (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). A kutatók kapcsolatai az érdekelt felekkel, köztük a betegkutatási partnerekkel és a Lupus Canada-val, megkönnyítik a tudás fordítását.

MÓDSZER C1 Kohortok: A vizsgálók a montreali Quebec Halifax Winnipeg Calgary és Torontó vizsgálati csoportjaiba bevont felnőtt SLE-betegek meglévő adatait használják fel.

A nyomozók nemzeti (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) és/vagy nemzetközi (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) kutatóhálózatok tagjai. A CaNIOS és a SLICC évtizedek óta dolgozott azon, hogy harmonizált megközelítést alkalmazzanak a jövőbeni gyűjtésre. A kohorszok a nem kiválasztott betegeket veszik fel, amikor megjelennek a klinikán. Az éves felmérések során adatokat gyűjtenek a kábítószer-aktivitás szervkárosodásáról stb. C2.1 A betegek kiválasztása az 1. célkitűzéshez: A kiindulási és a nyomon követési vizitek során feljegyzések készülnek a betegek HCQ dózisairól. A HCQ expozíciós vizsgálatot végzők az első látogatástól kezdődően meghatározzák, hogy hány beteget kapnak alacsonyabb dózisban, vagy hány beteget hagynak abba a követési vizit alkalmával. Azok a betegek, akikről megállapították, hogy csökkentett HCQ-dózissal rendelkeznek, alcsoportot alkotnak az eseményig eltelt idő (túlélés) elemzéséhez. A nyomozók csak a HCQ legelső csökkentését fogják értékelni. Az elemzés a betegeket a nulla időponttól (az éves vizit, amelynél alacsonyabb HCQ-dózist regisztrálták) értékeli, hogy értékelje a legkorábbi kombinált eredményt: a) a SLEDAI-2K legalább 4 pontos növekedése és/vagy b) SLE miatti kórházi kezelés és/vagy c) kiterjesztett SLE-terápia, amelyet a HCQ növekedéseként vagy a kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok új kezdeteként vagy növekedéseként határoznak meg. Az elfogadott minimális klinikailag szignifikáns SLEDAI-2K változás mellett a vizsgálók közé tartoznak a gyógyszerváltoztatások és az SLE-vel kapcsolatos kórházi kezelések is.

Az 1. célkitűzésben vizsgált betegek cenzúrázzák, ha a HCQ-t teljesen leállítják; ezek bekerülnek a 2. célkitűzés elemzésébe. Ellenkező esetben a betegeket a kívánt eredményig vagy a vizsgálat végéig követik.

C2.3 A tárgy kiválasztása a 2. célkitűzéshez Az elemzéseket hasonlóképpen hajtják végre, de a nulladik időpont akkor kezdődik, amikor az egyén abbahagyja a HCQ-t. az 1. és 2. célkitűzés szerinti elemzések külön-külön; Azok a betegek, akiknél csökkentették a HCQ-dózist, de abbahagyták a kezelést, az 1. célkitűzés elemzésében vesznek részt a kezelés abbahagyásáig, majd a betegeket az 1. célkitűzéshez kell cenzúrázni. Az alanyok (a HCQ abbahagyásától kezdve) adatokat adhatnak hozzá a 2. célkitűzés elemzéséhez A páciens hozzájárulhat az egyik vagy mindkét cél elemzéséhez, és hozzájárulhat a 3. célkitűzéshez. Ha nem, a cenzúrázott betegeket követni fogják az érdeklődésre számot tartó eredményig vagy a vizsgálat végéig.

C2.3 Az alany kiválasztása a 3. célkitűzéshez Az eredmény a retina toxicitás értékelése HCQ-nak kitett betegeknél az első HCQ-expozíciós vizittől a retina toxicitási dokumentáció elkészítésének időpontjáig, vagy a vizsgálat befejezéséig az eredménytelen betegek esetében. A CQ-nak való kitettség (viszonylag nem gyakori gyógyszerexpozíció) szintén kockázati tényező a retina toxicitás szempontjából, de alapvetően a CQ-nak kitett betegek előzetesen HCQ-nak vannak kitéve.

C3 Demográfiai és klinikai tényezők C3.1 A vizsgált változók közé tartozik a nemi életkor az SLE kezdetekor és a rassz/etnikai hovatartozás. Az oktatáshoz igazított elemzések, mivel az iskolai végzettség megváltoztathatja az adherenciát.

C3.2 A többváltozós elemzések klinikai tényezői közé tartozik a dohányzás BMI alapvonal betegségaktivitási malignitási adatai és a vesekárosodás. Az alapvonal a nulla időpontra vonatkozik. A vesekárosodást a SLICC Damage Index rögzíti, amely a halmozott károsodást méri. A betegség kiindulási aktivitását a nemzetközileg használt SLEDAI-2K megbízható validált, széles körben használt globális pontszám-index méri. A kutatók az időben változó gyógyszerexpozíciót modellezni fogják, kezdetben a kiindulási felhasználással, azaz a jelenlegi, közelmúltbeli, valaha vagy teljes múltbeli dózissal. A nyomozók kifinomult és újszerű súlyozott kumulatív dózismodellezést alkalmaznak, hogy rugalmasan reprezentálják az egyes alanyok által felhalmozott expozíciókat egy adott időpontig, amely megfelel az egyes kockázati értékeknek az eseményig tartó elemzésekhez. A többváltozós elemzések során a megközelítés lehetővé teszi a kutatók számára, hogy feltárják, hogyan függhet a retina toxicitás kockázata a múltbeli HCQ-expozíció részleteitől, beleértve nemcsak a teljes kumulatív dózist, hanem a dózisok időbeli mintázatát a múltban különböző időpontokban, a korai és a későbbi expozíciók súlyozásának különbségével.

C4 Eredményértékelés: A SLEDAI-2K-t és a gyógyszereket rögzítik. Az SLICC Damage Index tartalmazza a retina károsodását, és évente frissítik.

C5 Modellfejlesztés: A vizsgálók többváltozós eseményig tartó időelemzést végeznek azoknál a betegeknél, akik csökkentik vagy abbahagyják a HCQ-t. Az eredményekre vonatkozó adatok longitudinálisan elérhetők az éves vizit alkalmával, a tényleges dátumok csak a kortikoszteroidok vagy az SLE kórházi kezelésének kiegészítésére/növekedésére vonatkoznak. Más eredmények esetében a kutatók a farmakoepidemiológiából ismert, időközönként cenzúrázott adatokkal foglalkoznak.

A modellek között szerepel a kiindulási demográfiai oktatás BMI SLE időtartama SLEDAI-2K vesekárosodás és gyógyszerek. Az egyszerűsített túlélési elemzések gyakran feltételezik a folytonos kovariánsok lineáris hatását, és hagyományos arányos kockázati (PH) feltételezéseket írnak elő; A kutatók tudják, hogy a prognosztikai tényezőknek időfüggő és/vagy nemlineáris hatásai lehetnek, amelyek megsértik a feltételezéseket. Erről a nyomozók fognak számot adni. A módszerek figyelembe veszik a kockázati arány lehetséges időbeli változásait (a PH megsértése), és lehetővé teszik a relatív kockázatok (veszélyességi arányok) és az érdeklő esemény bekövetkezésének tényleges valószínűségének becslését.

Hasonló megközelítést fognak alkalmazni a 3. célkitűzés esetében a HCQ-nak kitett betegek retina toxicitásának idő és esemény elemzése során.

A versengő kockázatok akkor lépnek fel, amikor az alanyok egy vagy több olyan eseményt tapasztalhatnak, amelyek versenyezhetnek az érdeklődésre számot tartó kimenetelével, és akadályozzák a kérdéses esemény megfigyelését, vagy módosítják az esemény bekövetkezésének esélyeit. Az érzékenységi elemzések során a vizsgálók versengő kockázati modelleket használnak a HCQ-expozíció és a versengő esemény veszélyei közötti összefüggések egyidejű becslésére.

D TELJESÍTMÉNY/MINTA SZÁMÍTÁSA D1 Teljesítményszámítások többváltozós modellekhez A kombinált kohorszok több mint 3300 HCQ-nak kitett pácienst tartalmaznak. A betegeknél 45%-kal csökkentették az adagot, vagy a HCQ-t abbahagyták a követés során. A teljesítményszámítások a rendelkezésre álló adatokon alapulnak, amelyek arra utalnak, hogy az SLE-s betegek 45-60%-a fellángolhat tíz év utánkövetés során.

A kiindulási SLEDAI-2K esetében, ha feltételezzük, hogy a betegek 35%-a 3-nál kevesebb pontszámot ér el, 90%-os ereje lenne a korrigált HR 1,30 és a korrigált HR 1,37 észlelésére változó esetén. Feltételezve, hogy a betegek 20%-ának vesekárosodása van, a vizsgálók 90%-ban képesek lesznek kimutatni a nem korrigált 1,37-es HR-t, és a változóhoz tartozó 1,45-ös korrigált HR-t.

E TUDÁSFORDÍTÁSI tevékenységeket a kutatók és a tudásfelhasználók közötti partnerségek történetének alapjául szolgálják, amelyet Dr. Linda Li Kanadai Kutatói Tanszék a páciens-orientált KT-ben és a Tudásfordítási Kutatási Program igazgatója irányít az UBC Kanadai Arthritis Kutatóközpontjában.

Az E1 Integrált KT-javaslatot a Lupus Canada-ban szenvedő betegek, a Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) és a Singer Family Fund for Lupus Research csoportja konzultálta. Wendy Singer (szakértő egészségügyi információk terjesztését és betekintést nyújt a HCQ által kiváltott retinatoxicitás által érintett SLE-betegekbe) segít az oktatási eszközök fejlesztésében. Dr. Bartlett társ-PI több mint egy évtizede dolgozik a betegek partnereivel az OMERACT (Reumatológiai Eredménymérések) és más szervezetek révén, hogy segítse a leletek terjesztését a betegközösségekben.

E2 terjesztés a MyLupusGuide segítségével: A jelenlegi vizsgálatból származó HCQ-adatok beépülnek a MyLupusGuide webalapú betegközpontú egészségügyi menedzsment eszközbe, amelyet Dr. Fortin fejlesztett ki a Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada-val együttműködésben. A CIHR működési és terjesztési támogatásából finanszírozott jelenlegi verzió fejlesztési validálása/terjesztése.

E3 Klinikusok és szakmai csoportok: Dr. Bernatsky tagja a CRA terápiás bizottságának, amely tanácsot ad a CRA-nak a reumás betegségek gyógyszerhasználatával kapcsolatos irányelvekben. A csoport figyeli a reumatológiában használt gyógyszerekkel, köztük a HCQ-val kapcsolatos nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos információkat. A kutatók absztraktokat nyújtanak be tudományos ülésekre (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA ülés). A nyomozók visszajelzést fognak kérni a MyLupusGuide integrálásának megvalósíthatóságáról/megközelítéseiről a HCQ-val kapcsolatos betegoktatási eszköz aranystandardjaként.

E4 Tájékoztatás a jövőbeni irányelvekről: Dr. S. Keeling csapattag már elkészítette a kanadai SLE-kezelési irányelveket (amelyeket a CIHR finanszírozott, és jóváhagyott a CRA és a CaNIOS). 2019-ben, ismét e csoportok megbízásából, Dr. Keeling vezeti az SLE-terápiákra vonatkozó irányelveket.

E5 Egészségügyi ügynökség érdekelt felei: A nyomozók kapcsolatban állnak a Drogbiztonsági és Hatékonysági Hálózattal (DSEN) a Health Canada Marketed Health Product Directorate és a Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Dr. Abrahamowicz és Bernatsky a DSEN által finanszírozott csapat társvezetői.