Hydroxychlorochin u systémového lupus erythematodes

B CÍLE B1 Vyhodnotit u pacientů se SLE, kteří snižují, ale nevysazují HCQ faktory spojené se vzplanutím (významné zvýšení aktivity onemocnění, augmentace terapie nebo hospitalizace pro SLE).

B2 Stanovit u pacientů se SLE, kteří přerušili léčbu HCQ faktory spojené se vzplanutím (významné zvýšení aktivity onemocnění, augmentace terapie nebo hospitalizace pro SLE).

B3 Zhodnotit dočasný vztah mezi užíváním HCQ a retinální toxicitou u pacientů se SLE a jak to může souviset s demografickými a klinickými faktory.

B4 Posoudit preference pacientů se SLE pro terapii HCQ a jak jsou preference spojeny s demografickými a klinickými faktory.

B5 Zhodnotit časový vztah mezi užíváním antimalarických léků a jinými formami toxicity u pacientů se SLE a jak to může souviset s demografickými a klinickými faktory.

Členové týmu prospektivně sledovali kohorty > 3700 dospělých pacientů se SLE (90 % vystavených HCQ) se shromážděnými a harmonizovanými údaji o demografických a klinických faktorech. Členové týmu (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) jsou zakládajícími členy týmu Drug Safety and Effectiveness Network financovaného CAN-AIM CIHR.

Členové mají historii práce s pacienty jako výzkumní partneři (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Vazby vyšetřovatelů na zúčastněné strany, včetně partnerů pro výzkum pacientů a Lupus Canada, usnadňují překlad znalostí.

METODY Skupiny C1: Vyšetřovatelé využijí existující údaje o dospělých pacientech se SLE zařazených do kohort studie v Montrealu Quebec Halifax Winnipeg Calgary a Torontu.

Řešitelé jsou členy národních (Kanadská síť pro zlepšené výsledky v SLE CaNIOS) a/nebo mezinárodních (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) výzkumných sítí. CaNIOS a SLICC pracovaly desítky let na harmonizovaném přístupu k prospektivně shromažďovaným. Do kohort se při příchodu na kliniku zapisují nevybraní pacienti. Při každoročních hodnoceních se shromažďují údaje o poškození orgánů při aktivitě léků atd. C2.1 Výběr pacientů pro cíl 1: Na začátku a při následných návštěvách se pořizují záznamy o dávkách HCQ u pacientů. Počínaje první návštěvou u HCQ vyšetřovatelé určí, u kolika pacientů bylo zaznamenáno, že dostávají nižší dávku nebo přestávají HCQ při následné návštěvě. Pacienti identifikovaní jako pacienti se sníženou dávkou HCQ budou tvořit podskupinu pro analýzy doby do události (přežití). Vyšetřovatelé vyhodnotí pouze vůbec první snížení HCQ. Analýza vyhodnotí pacienty od času nula (roční návštěva, při které byla zaznamenána nižší dávka HCQ), aby se posoudil kombinovaný výsledek nejdříve a) zvýšení SLEDAI-2K alespoň o 4 body a/nebo b) hospitalizace pro SLE a/nebo c) rozšířená terapie SLE definovaná jako zvýšení HCQ nebo nový začátek nebo zvýšení kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Kromě přijatých minimálních klinicky významných změn SLEDAI-2K výzkumníci zahrnují změny léků a hospitalizace související se SLE.

Pacienti studovaní v cíli 1 budou správně cenzurováni, pokud bude HCQ zcela přerušena; ty vstoupí do analýz pro Cíl 2. Jinak budou pacienti sledováni až do výsledku zájmu nebo do konce studie.

C2.3 Výběr subjektu pro Cíl 2 Analýzy budou provedeny podobně, ale čas nula začne, když jednotlivec přeruší HCQ. odděleně provedené analýzy cíle 1 a 2; pacienti, kterým byla dávka HCQ snížena, ale poté přerušena, budou v analýzách pro Cíl 1 až do bodu přerušení, poté budou pacienti přímo cenzurováni pro Cíl 1. Subjekty mohou přispívat daty (od okamžiku přerušení HCQ) do analýz pro Cíl 2 Pacient může přispívat k analýzám pro jeden nebo oba cíle a přispívat k Cíli 3. Pokud nebudou správně cenzurovaní pacienti, budou sledováni až do výsledku zájmu nebo do konce studie.

C2.3 Výběr subjektu pro Cíl 3 Výsledkem je retinální toxicita hodnocená u pacientů vystavených HCQ od doby první návštěvy s expozicí HCQ až do doby dokumentace toxicity sítnice nebo konce studie u pacientů bez výsledku. Expozice CQ (poměrně neobvyklá expozice léku) je také rizikovým faktorem pro retinální toxicitu, ale v podstatě pacienti vystavení CQ budou mít předchozí expozici HCQ.

C3 Demografické a klinické faktory C3.1 Mezi hodnocené proměnné patří věk pohlaví při nástupu SLE a rasa/etnická příslušnost. Analýzy přizpůsobené vzdělávání, protože vzdělávání může změnit adherenci.

C3.2 Klinické faktory pro multivariabilní analýzy zahrnují kouření, základní BMI aktivitu onemocnění, malignitu a poškození ledvin. Základní linie odkazuje na čas nula. Renální poškození je zachyceno pomocí SLICC Damage Index měřící akumulované poškození. Základní aktivita onemocnění měřená mezinárodně používaným spolehlivým a široce používaným globálním indexem skóre SLEDAI-2K. Vyšetřovatelé budou modelovat časově proměnlivé expozice lékům s postupným postupem zpočátku s výchozím užíváním, tj. současnou, nedávnou, někdy nebo celkovou minulou dávkou. Vyšetřovatelé používají sofistikované a nové modelování vážených kumulativních dávek, aby pružně reprezentovali expozice akumulované jednotlivými subjekty až do daného časového bodu, který odpovídá každému riziku nastavenému pro analýzy času do události. Přístup k analýze více proměnných umožní výzkumníkům prozkoumat, jak může riziko retinální toxicity záviset na podrobnostech předchozí expozice HCQ, včetně nejen celkové kumulativní dávky, ale i časového vzoru dávek v různé době v minulosti s rozdílnými váhami pro rané a pozdější expozice.

C4 Hodnocení výsledku: Zaznamená se SLEDAI-2K a léky. Index poškození SLICC obsahuje položku pro poškození sítnice a je každoročně aktualizován.

Vývoj modelu C5: Vyšetřovatelé budou provádět multivariabilní analýzy doby do události u pacientů, kteří sníží HCQ nebo jej přeruší. Údaje o výsledcích jsou k dispozici longitudinálně při roční návštěvě, přičemž aktuální data jsou dostupná pouze pro přidání/zvýšení kortikosteroidů nebo hospitalizaci SLE. Pro další výsledky se výzkumníci budou zabývat intervalově cenzurovanými daty, která je známá ve farmakoepidemiologii.

Modely zahrnují základní demografické vzdělávání BMI Trvání SLE SLEDAI-2K poškození ledvin a léky. Zjednodušené analýzy přežití často předpokládají lineární účinky spojitých kovariát a ukládají konvenční předpoklady proporcionálních rizik (PH); vyšetřovatelé vědí, že prognostické faktory mohou mít časově závislé a/nebo nelineární účinky, které porušují předpoklady. Vyšetřovatelé za to budou odpovídat. Metody zohledňují možné změny poměru rizika v čase (porušení PH) a umožňují odhad relativních rizik (poměr rizika) a skutečné pravděpodobnosti výskytu zajímavé události.

Podobný přístup bude použit pro Cíl 3 v analýzách retinální toxicity v čase do události u pacientů vystavených HCQ.

Konkurenční rizika nastávají, když subjekty mohou zažít jednu nebo více událostí, které mohou soutěžit s výstupem zájmu a bránit pozorování zajímavé události nebo měnit šance, že událost nastane. V analýzách citlivosti vyšetřovatelé používají modely konkurenčních rizik k současnému odhadu souvislostí mezi expozicemi HCQ a riziky konkurenčních událostí.

D VÝPOČTY VÝKONU/VZORKU D1 Výpočty výkonu pro vícerozměrné modely Kombinované kohorty zahrnují více než 3300 pacientů vystavených HCQ. Pacienti měli během sledování sníženou dávku o 45 % nebo vysazení HCQ. Výpočty výkonu jsou založeny na dostupných údajích, které naznačují, že u 45 % až 60 % pacientů se SLE může během deseti let sledování vzplanout.

Pro výchozí hodnotu SLEDAI-2K za předpokladu, že 35 % pacientů má skóre nižší než 3, by vyšetřovatelé měli 90% schopnost detekovat neupravenou HR 1,30 a upravenou HR 1,37 pro proměnnou. Za předpokladu, že 20 % pacientů má poškození ledvin, vyšetřovatelé budou mít 90% schopnost detekovat neupravenou HR 1,37 a upravenou HR 1,45 pro proměnnou.

Činnosti E KNOWLEDGE TRANSLATION jsou založeny na historii partnerství mezi vyšetřovateli a uživateli znalostí vedených Dr. Lindou Li Canada Research Chair v Patient-Oriented KT a ředitelem programu pro výzkum překladu znalostí v Centru pro výzkum artritidy UBC v Kanadě.

Návrh E1 Integrated KT vyvinutý na základě konzultací pacientů pacientů s Lupus Canada Kanadská aliance pacientů s artritidou (CAPA) a Singer Family Fund pro výzkum lupusu. Wendy Singer (poskytuje odborné šíření zdravotních informací a poskytuje náhled na pacienta se SLE, který byl postižen retinální toxicitou vyvolanou HCQ) pomůže s vývojem vzdělávacích nástrojů. Co-PI Dr. Bartlett více než deset let spolupracuje s pacientskými partnery prostřednictvím OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) a dalších organizací, aby pomáhal šířit poznatky komunit pacientů.

Šíření E2 prostřednictvím MyLupusGuide: Údaje o HCQ ze současné studie budou začleněny do webového nástroje pro správu zdraví zaměřeného na pacienta MyLupusGuide vyvinutého Dr. Fortinem ve spolupráci s Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Ověření vývoje/šíření aktuální verze financované z grantů na provoz a šíření CIHR.

E3 kliničtí lékaři a profesní skupiny: Dr. Bernatsky je členem CRA Therapeutics Committee, který radí CRA ohledně politik týkajících se užívání drog na revmatická onemocnění. Skupina sleduje informace o nežádoucích účincích souvisejících s léky užívanými v revmatologii včetně HCQ. Řešitelé předkládají abstrakty na vědecká setkání (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA meeting). Vyšetřovatelé budou hledat zpětnou vazbu ohledně proveditelnosti/přístupů k integraci MyLupusGuide jako zlatého standardu pro nástroj vzdělávání pacientů týkající se HCQ.

E4 Informování budoucích pokynů: Člen týmu Dr. S. Keeling již vypracoval kanadské pokyny pro péči o SLE (financované CIHR a schválené CRA a CaNIOS) . V roce 2019, opět z pověření těchto skupin, bude Dr. Keeling prosazovat pokyny pro terapie SLE.

Zúčastněné strany zdravotnické agentury E5: Vyšetřovatelé mají spojení Síť bezpečnosti a účinnosti léčiv (DSEN) Ředitelství pro marketingové zdravotnické produkty v Kanadě a Kanadská agentura pro léčiva a technologie ve zdraví (CADTH). Dr. Abrahamowicz a Bernatsky jsou spoluvedoucí týmu financovaného DSEN.