Hydroxychloroquine bij systemische lupus erythematosus

B DOELSTELLINGEN B1 Evalueren bij SLE-patiënten die HCQ-factoren geassocieerd met opflakkering verlagen maar niet beëindigen (significante toename van ziekteactiviteit, aanvullende therapie of ziekenhuisopname voor SLE).

B2 Vaststellen bij SLE-patiënten die stoppen met HCQ-factoren geassocieerd met opflakkering (significante toename van ziekteactiviteit, therapieondersteuning of ziekenhuisopname voor SLE).

B3 Evalueren van de tijdelijke relatie tussen HCQ-gebruik en retinale toxiciteit bij SLE-patiënten en hoe dit verband kan houden met demografische en klinische factoren.

B4 De voorkeuren van SLE-patiënten voor HCQ-therapie beoordelen en hoe voorkeuren verband houden met demografische en klinische factoren.

B5 Evalueren van de tijdelijke relatie tussen het gebruik van antimalariamiddelen en andere vormen van toxiciteit bij SLE-patiënten en hoe dit verband kan houden met demografische en klinische factoren.

Teamleden hebben prospectief cohorten > 3700 volwassen SLE-patiënten (90% HCQ blootgesteld) gevolgd met verzamelde en geharmoniseerde gegevens over demografische gegevens en klinische factoren. Teamleden (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) zijn stichtende leden van het door CAN-AIM CIHR gefinancierde Drug Safety and Effectiveness Network-team.

Leden hebben een geschiedenis van het werken met patiënten als onderzoekspartners (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). De banden van onderzoekers met belanghebbenden, waaronder onderzoekspartners voor patiënten en Lupus Canada, vergemakkelijken de vertaling van kennis.

METHODEN C1 Cohorten: Onderzoekers zullen bestaande gegevens gebruiken over volwassen SLE-patiënten die zijn ingeschreven in studiecohorten in Montreal, Quebec, Halifax, Winnipeg, Calgary en Toronto.

Onderzoekers zijn lid van nationale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) en/of internationale (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) onderzoeksnetwerken. CaNIOS en SLICC hebben tientallen jaren gewerkt aan een geharmoniseerde benadering van prospectief verzamelde gegevens. Cohorten schrijven niet-geselecteerde patiënten in wanneer ze naar de kliniek komen. Bij jaarlijkse beoordelingen worden gegevens verzameld over geneesmiddelen, ziekteactiviteit, orgaanschade enz. C2.1 Patiëntselectie voor Doelstelling 1: Bij baseline- en follow-upbezoeken worden de HCQ-doses van de patiënt geregistreerd. Beginnend met het eerste bezoek met HCQ-blootstellingsonderzoekers zullen bepalen hoeveel patiënten worden geregistreerd als patiënten die een lagere dosis krijgen of stoppen met HCQ bij het vervolgbezoek. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze een verlaagde HCQ-dosis hebben, zullen een subcohort vormen voor time-to-event (overleving) analyses. Onderzoekers zullen alleen de allereerste verlaging van HCQ evalueren. Analyse zal patiënten evalueren vanaf tijdstip nul (jaarlijks bezoek waarbij lagere HCQ-dosis werd geregistreerd) om de gecombineerde uitkomst te beoordelen van de vroegste van a) toename van SLEDAI-2K met ten minste 4 punten en/of b) ziekenhuisopname voor SLE en/of c) augmented SLE-therapie gedefinieerd als toename van HCQ of nieuwe start of toename van corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Naast geaccepteerde minimaal klinisch significante SLEDAI-2K-veranderingsonderzoekers omvatten medicijnveranderingen en SLE-gerelateerde ziekenhuisopnames.

Patiënten die in doelstelling 1 zijn onderzocht, zullen rechts worden gecensureerd als HCQ volledig wordt stopgezet; deze zullen worden opgenomen in analyses voor Doelstelling 2. Anders zullen patiënten worden gevolgd tot de uitkomst van interesse of het einde van de studie.

C2.3 Proefpersoonselectie voor doelstelling 2-analyses zullen op dezelfde manier worden uitgevoerd, maar tijd nul begint wanneer de persoon de HCQ beëindigt. Doelstelling 1 en 2 analyses apart uitgevoerd; patiënten bij wie de HCQ-dosis is verlaagd maar daarna is gestaakt, bevinden zich in analyses voor Doelstelling 1 tot het punt van stopzetting, daarna worden patiënten rechts gecensureerd voor Doelstelling 1. Proefpersonen kunnen gegevens bijdragen (vanaf het punt van HCQ-stopzetting) aan analyses voor Doelstelling 2 Patiënt kan bijdragen aan analyses voor een of beide doelstellingen en bijdragen aan doelstelling 3. Indien niet rechtsgecensureerde patiënten worden gevolgd tot de uitkomst van belang of het einde van het onderzoek.

C2.3 Proefpersoonselectie voor Doelstelling 3 Uitkomst is retinale toxiciteit beoordeeld bij aan HCQ blootgestelde patiënten vanaf het eerste bezoek met HCQ-blootstelling tot het moment van documentatie over retinale toxiciteit of het einde van het onderzoek voor patiënten zonder resultaat. Blootstelling aan CQ (relatief ongebruikelijke blootstelling aan geneesmiddelen) is ook een risicofactor voor retinale toxiciteit, maar in wezen zullen patiënten die aan CQ worden blootgesteld eerder aan HCQ zijn blootgesteld.

C3 Demografische en klinische factoren C3.1 De beoordeelde variabelen zijn onder meer geslacht, leeftijd bij aanvang van SLE en ras/etniciteit. Analyses aangepast voor onderwijs omdat onderwijs de therapietrouw kan veranderen.

C3.2 Klinische factoren voor multivariabele analyses zijn onder meer roken, BMI baseline ziekteactiviteit maligniteitsgegevens en nierbeschadiging. Basislijn verwijst naar tijd nul. Nierschade wordt vastgelegd met SLICC Damage Index die de geaccumuleerde schade meet. Baseline ziekteactiviteit gemeten door internationaal gebruikte SLEDAI-2K betrouwbare gevalideerde, veelgebruikte globale score-index. Onderzoekers zullen in de tijd variërende blootstelling aan geneesmiddelen modelleren met een stapsgewijze benadering, in eerste instantie met baselinegebruik, dwz huidige, recente, ooit of totale eerdere dosis. Onderzoekers gebruiken geavanceerde en nieuwe gewogen cumulatieve dosismodellering om op flexibele wijze blootstellingen weer te geven die door individuele proefpersonen zijn verzameld tot een bepaald tijdstip dat overeenkomt met elke risicoset voor time-to-event-analyses. In multivariabele analyses zal de benadering onderzoekers in staat stellen te onderzoeken hoe het risico op retinale toxiciteit kan afhangen van details van eerdere HCQ-blootstelling, waaronder niet alleen de totale cumulatieve dosis, maar ook het temporele patroon van doses op verschillende tijdstippen in het verleden met verschillende gewichten voor vroege versus latere blootstellingen.

C4 Uitkomstbeoordeling: SLEDAI-2K en medicijnen worden geregistreerd. SLICC Damage Index heeft een item voor schade aan het netvlies en wordt jaarlijks bijgewerkt.

C5-modelontwikkeling: Onderzoekers zullen multivariabele time-to-event-analyses uitvoeren bij patiënten die de HCQ verlagen of stopzetten. Gegevens voor uitkomsten zijn longitudinaal beschikbaar bij jaarlijks bezoek met feitelijke data alleen beschikbaar voor toevoeging/verhoging van ziekenhuisopname met corticosteroïden of SLE. Voor andere uitkomsten zullen onderzoekers zich bezighouden met interval-gecensureerde gegevens, een bekend probleem in de farmaco-epidemiologie.

Modellen omvatten baseline demografische gegevens onderwijs BMI SLE duur SLEDAI-2K nierbeschadiging en medicijnen. Simplistische overlevingsanalyses gaan vaak uit van lineaire effecten van continue covariaten en leggen conventionele aannames op voor proportionele gevaren (PH); onderzoekers weten dat prognostische factoren tijdsafhankelijke en/of niet-lineaire effecten kunnen hebben die aannames schenden. Rechercheurs zullen dit verantwoorden. Methoden houden rekening met mogelijke veranderingen in de hazard ratio in de loop van de tijd (schending van de PH) en maken een schatting mogelijk van relatieve risico's (hazard ratio's) en de werkelijke waarschijnlijkheid dat een belangrijke gebeurtenis zich voordoet.

Een vergelijkbare benadering zal worden gebruikt voor Doelstelling 3 in time-to-event-analyses van retinale toxiciteit bij patiënten die zijn blootgesteld aan HCQ.

Concurrerende risico's doen zich voor wanneer proefpersonen een of meer gebeurtenissen kunnen meemaken die kunnen concurreren met de uitkomst van belang en de observatie van een belangwekkende gebeurtenis belemmeren of de kansen wijzigen dat een gebeurtenis plaatsvindt. In gevoeligheidsanalyses gebruiken onderzoekers modellen van concurrerende risico's om tegelijkertijd associaties tussen HCQ-blootstellingen en gevaren van concurrerende gebeurtenissen te schatten.

D POWER-/STEEKPROEFBEREKENINGEN D1 Power-berekeningen voor multivariate modellen Gecombineerde cohorten omvatten meer dan 3300 patiënten die zijn blootgesteld aan HCQ. Patiënten hebben tijdens hun follow-up een verlaging van de dosis met 45% of stopzetting van HCQ gehad. Vermogensberekeningen zijn gebaseerd op beschikbare gegevens die suggereren dat 45%-60% van de SLE-patiënten een opflakkering kunnen krijgen gedurende tien jaar follow-up.

Voor baseline SLEDAI-2K, ervan uitgaande dat 35% van de patiënten een score van minder dan 3 heeft, zouden onderzoekers 90% vermogen hebben om een ​​niet-gecorrigeerde HR van 1,30 en een aangepaste HR van 1,37 voor variabelen te detecteren. Ervan uitgaande dat 20% van de patiënten nierbeschadiging heeft, zullen onderzoekers 90% vermogen hebben om een ​​niet-gecorrigeerde HR van 1,37 en een aangepaste HR van 1,45 voor variabele te detecteren.

E KENNISVERTALING-activiteiten zijn gebaseerd op de geschiedenis van partnerschappen tussen onderzoekers en kennisgebruikers onder leiding van Dr. Linda Li Canada Research Chair in Patient-Oriented KT en Director of Knowledge Translation Research Program bij UBC's Arthritis Research Centre of Canada.

E1 Geïntegreerd KT-voorstel ontwikkeld in overleg met patiënten van Lupus Canadese patiënten Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) en Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (zorgt voor verspreiding van expertise over gezondheidsinformatie en geeft inzicht in SLE-patiënt die is getroffen door HCQ-geïnduceerde retinale toxiciteit) zal helpen bij de ontwikkeling van educatieve hulpmiddelen. Co-PI Dr. Bartlett werkt al meer dan tien jaar samen met patiëntpartners via OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) en andere organisaties om de bevindingen van patiëntengemeenschappen te helpen verspreiden.

E2-verspreiding via MyLupusGuide: gegevens over HCQ van het huidige onderzoek zullen worden opgenomen in MyLupusGuide, een webgebaseerde patiëntgerichte tool voor gezondheidsbeheer, ontwikkeld door Dr. Fortin in samenwerking met Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Ontwikkelingsvalidatie/verspreiding van de huidige versie gefinancierd door CIHR-exploitatie- en verspreidingssubsidies.

E3 Clinici en beroepsgroepen: Dr. Bernatsky is lid van de CRA Therapeutics Committee die CRA adviseert over beleid met betrekking tot drugsgebruik voor reumatische aandoeningen. De groep houdt informatie bij over ongewenste voorvallen die verband houden met geneesmiddelen die in de reumatologie worden gebruikt, waaronder HCQ. Onderzoekers leggen samenvattingen voor aan wetenschappelijke bijeenkomsten (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA-bijeenkomst). Onderzoekers zullen feedback vragen over haalbaarheid/benaderingen om MyLupusGuide te integreren als gouden standaard voor patiënteneducatietool met betrekking tot HCQ.

E4 Toekomstige richtlijnen informeren: Teamlid Dr. S. Keeling heeft al Canadese SLE-zorgrichtlijnen opgesteld (gefinancierd door de CIHR en onderschreven door de CRA en CaNIOS). In 2019 zal Dr. Keeling, wederom in opdracht van deze groepen, de richtlijnen voor SLE-therapieën leiden.

E5 Belanghebbenden van gezondheidsinstanties: Onderzoekers hebben connecties Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canada's Marketed Health Product Directorate en Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Drs. Abrahamowicz en Bernatsky zijn co-leiders van het door DSEN gefinancierde team.